斑马鱼zfpm2a通过FoxO信号通路调控心脏发育与功能维持及其在心力衰竭中的潜在机制

《Scientific Reports》：ZFPM2 deficiency is associated with oxidative stress and autophagy via FoxO pathway suppression in cardiac development and heart failure

　　

摘要

为研究斑马鱼zfpm2a在心脏发育及心脏功能维持中的作用，并探讨其在心力衰竭（HF）中的潜在机制。分析了ZFPM2的进化保守性及斑马鱼zfpm2a的时空表达模式。构建了zfpm2a基因敲除斑马鱼品系（zfpm2a^?/?），以评估发育和心脏表型。进行心脏组织转录组测序，以鉴定zfpm2a调控的通路。对经siRNA介导Zfpm2敲低的H9C2细胞给予白藜芦醇处理，以进一步阐明其潜在机制。ZFPM2高度保守，斑马鱼zfpm2a呈母源表达，受精后48小时（hpf）后表达量增加，并在脑、心脏和 swim bladder中富集。zfpm2a基因敲除导致孵化率降低、游泳能力受损、死亡率升高，以及显著的心脏功能障碍，包括心率降低、心脏荧光强度降低、每搏输出量减少、缩短分数和射血分数下降。转录组分析表明，zfpm2a^?/?斑马鱼心脏中FoxO信号通路受到抑制。在H9C2细胞中，Zfpm2敲低降低了细胞活力，并增加了凋亡率、丙二醛（MDA）含量和活性氧（ROS）水平，而白藜芦醇可逆转这些效应。白藜芦醇还在mRNA和蛋白质水平上增加了Sirt、Foxo1/3、Bnip3和Atg8的表达。ZFPM2对心脏发育和心脏功能维持至关重要。其缺失可能通过调节FoxO信号通路、改变氧化应激和自噬而促进心力衰竭进展，从而为心力衰竭提供潜在的 therapeutic targets。