CETP抑制剂obicetrapib对亲脂性抗氧化剂、载脂蛋白及鞘氨醇-1-磷酸代谢影响的临床研究

《Scientific Reports》：Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition and high-density lipoprotein particle composition: consequences for atherogenesis and neurodegeneration

　　胆固醇酯转移蛋白（CETP）负责将极低密度脂蛋白中的甘油三酯与高密度脂蛋白（HDL）中的胆固醇酯进行交换，同时也参与亲脂性抗氧化剂的交换。我们旨在确定下一代强效CETP抑制剂obicetrapib对亲脂性抗氧化剂、载脂蛋白（apo）以及鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的浓度和血浆分布的影响。在一项为期8周的第2期临床试验中，共有日本参与者（每组n = 12）分别接受安慰剂和2.5、5和10 mg/d obicetrapib治疗。Obicetrapib显著提高了HDL组分中所有抗氧化剂的水平，并降低了血浆中氧化低密度脂蛋白的水平。在低剂量组的具体分析中，obicetrapib还提高了HDL2胆固醇、apoA1、S1P、apoM和apoE水平。在HDL2和HDL3组分中发现了单聚体apoA1水平升高，且这些升高与apoM和S1P相关。此外，我们在一项obicetrapib 10 mg/d治疗早期阿尔茨海默病患者的概念验证研究中（n = 13）分析了血浆与脑脊液（CSF）中亲脂性抗氧化剂之间的关系，证明obicetrapib提高了HDL2以及脑脊液中的类胡萝卜素和生育酚水平。这些结果为obicetrapib在HDL代谢和功能方面的作用机制提供了初步见解，对动脉粥样硬化形成和神经退行性疾病均具有重要意义。