多西他赛通过诱导周细胞IL-6/STAT3信号激活促进ER+乳腺癌促生存效应及托珠单抗的协同抑制作用

《Scientific Reports》：IL-6R blockade with tocilizumab disrupts pericyte– and tumor cell–driven IL-6/STAT3 signaling, enhancing docetaxel efficacy in ER+ breast cancer

　　

摘要

转移性乳腺癌是全球性的健康问题，其五年生存率持续处于低位。紫杉烷类微管稳定剂（包括多西他赛，DTX）是目前的标准治疗方案，但大多数雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者最终会发展为癌症复发和进展。周细胞是肿瘤微环境中的血管细胞，其在促进促生存作用中的角色研究仍然不足。已知白细胞介素-6（IL-6）等炎症细胞因子通过激活促生存的JAK/STAT通路来驱动并促成耐药性。我们发现，与载体处理对照组相比，DTX在体外至少使周细胞IL-6分泌量增加了两倍。所有测试的乳腺癌细胞系均表达IL-6受体（IL-6R）复合物的亚基，表明它们具有响应JAK/STAT信号的能力。经DTX处理的周细胞的条件培养基在ER+乳腺癌细胞中激活STAT3的水平与重组IL-6相当。使用IL-6R抑制剂托珠单抗对IL-6信号进行药理学阻断，降低了DTX在体外诱导的STAT3激活。托珠单抗与DTX联合治疗协同抑制了表达完整IL-6信号的零代患者来源ER+乳腺癌类器官的生长。综上所述，我们的研究结果表明，将DTX与托珠单抗联合使用可能通过抑制IL-6介导的STAT3通路激活，逆转ER+乳腺癌患者中DTX诱导的促生存效应。