硫化氢通过调控SENP1介导的TEAD1 SUMO化及TEAD1/YAP信号轴减轻心肌梗死后的心脏纤维化

《Scientific Reports》：Hydrogen sulfide attenuates post-myocardial infarction cardiac fibrosis by modulating SENP1-dependent TEAD1 SUMOylation

　　

摘要

心肌梗死（MI）后的心脏纤维化（CF）以过多的胶原沉积和不良心室重构为特征，这些因素导致心脏功能受损。硫化氢（H?S）是一种内源性气体信号分子，已显示出抗纤维化的潜力，但其潜在机制尚未完全阐明。本研究探讨H?S是否通过调控SENP1–TEAD1/YAP信号轴来减轻MI后的心脏纤维化。在雄性C57BL/6小鼠MI后模型和血管紧张素II（Ang II）处理的人心脏成纤维细胞（HCFs）中，我们发现纤维化条件下SENP1表达降低，而TEAD1和YAP表达升高。在独立的MI后治疗实验中，H?S供体NaHS改善了心脏功能，减少了心肌损伤和纤维化，与同时期载体处理的MI后小鼠相比，降低了包括COL-I、COL-III、CTGF、α-SMA和MMP-9在内的纤维化相关蛋白的表达。在体外，NaHS减少了Ang II诱导的HCF活力、迁移、纤维化相关蛋白表达及TEAD1-YAP共定位。在Ang II处理的HCFs中，SENP1敲低或TEAD1过表达部分逆转了NaHS的保护作用。机制上，NaHS增加了SENP1的S-硫化修饰，并降低了通过内源性TEAD1免疫沉淀检测到的TEAD1相关的SUMO1/SUMO2/3信号，而SENP1敲低削弱了NaHS对TEAD1 SUMO化的抑制作用。这些发现表明，H?S至少部分通过调节SENP1相关的TEAD1 SUMO化及TEAD1/YAP信号通路的调控来减轻MI后的心脏纤维化。本研究为H?S在MI后心脏重构中的潜在抗纤维化机制提供了临床前证据。