系统性红斑狼疮与年龄相关性黄斑变性风险的关联：基于韩国全国队列的回顾性研究

《Scientific Reports》：Systemic lupus erythematosus is associated with age-related macular degeneration risk in a nationwide Korean cohort

　　

摘要专业翻译 利用韩国全国范围的索赔数据，研究人员考察了系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是否与年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）相关，该关联在干性AMD与新生血管性AMD之间是否存在差异，以及风险是否随治疗定义的SLE严重程度而变化。这项回顾性队列研究使用了国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）数据（索引年份2011—2020年）。新发SLE通过ICD-10 M32.x联合罕见病登记（V136）定义，索引日期前或后12个月内诊断为AMD的个体被排除。AMD亚型采用韩国诊断代码和共付登记代码进行分类。研究人员纳入了9,496例SLE患者和28,488例匹配对照。在63,696人年的随访中，SLE组共发生313例AMD事件。SLE组任意AMD的发病率高于对照组（49.1 vs. 26.7/10,000人年；发病率比（incidence rate ratio, IRR）1.84，95%置信区间（confidence interval, CI）1.60–2.12），干性AMD（IRR 1.65，95% CI 1.41–1.93）和新生血管性AMD（IRR 3.17，95% CI 2.26–4.46）同样升高。在按羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）使用时长分层的Cox模型中，新生血管性AMD的风险比（hazard ratio, HR）在HCQ使用<5年组为2.71（95% CI 1.73–4.24），在≥5年组为4.00（95% CI 2.70–5.94）。校正后，重度SLE并未显示出更高的AMD风险。SLE与AMD发病率升高相关，尤其是新生血管性AMD。

论文解读

一、研究背景与目的

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）是老年人不可逆中心视力丧失的主要原因，预计到2040年将影响近2.88亿人。AMD分为非渗出性（干性）和渗出性（新生血管性）两种表型，二者自然病程和医疗资源消耗差异显著。免疫失调——尤其是补体异常激活——是AMD发病的核心机制，补体靶向治疗已成为临床研究方向。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）以免疫复合物介导的炎症和补体消耗为特征，血清补体水平降低被纳入SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）等验证性活动度工具。除补体途径外，内源性核酸的固有免疫感知和无菌性炎症小体激活已被证实参与AMD相关的视网膜色素上皮炎症，逆转录转座子衍生的短散在核元件（short interspersed nuclear element, SINE）RNA在萎缩性AMD和SLE中均可促进无菌性炎症小体信号传导。这些共享的免疫机制为SLE与AMD之间的关联提供了生物学合理性。此外，相对年轻的SLE和炎症性肠病患者中已观察到亚临床眼部改变——玻璃膜疣样沉积物和结构性变化（如光感受器层变薄和脉络膜指数改变）——提示黄斑变性可能在生命早期即存在易感性。

既往流行病学证据显示，全身性免疫介导的炎症性疾病可能与AMD相关。美国多机构电子健康记录分析发现SLE与任意AMD和新生血管性AMD风险升高相关，但地理萎缩（geographic atrophy, GA）组分未达统计学显著性。基于索赔数据的研究也报告了SLE中AMD风险适度增加，但效应量和亚型信息因数据库和编码方法而异。近期TriNetX队列研究考察了免疫抑制治疗的影响，但该研究的暴露定义基于至少一次处方且未捕获用药时长或强度，治疗组与未治疗组的对比可能同时反映治疗暴露和潜在疾病活动度及医疗利用差异。

韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）数据库可通过ICD-10编码识别干性AMD，并通过共付登记代码V201识别新生血管性AMD——后者要求眼科医生基于影像学确认脉络膜新生血管方可获得资格。基于这一特征，研究人员构建了全国范围的新发SLE队列，估算总体和亚型特异性AMD的人时发病率和发病率比，并采用更严格的基于时长的严重程度定义——持续静脉注射环磷酰胺或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）使用≥6个月——作为器官威胁性SLE（尤其是狼疮性肾炎）的指南知情索赔代理指标，评估AMD发病率是否随SLE严重程度变化。

二、研究设计与关键方法

研究人员利用韩国NHIS去标识化索赔数据（2010—2023年），构建新发SLE队列并随访至2023年12月31日。SLE病例通过ICD-10 M32.x联合罕见病登记代码V136定义，索引日期为12个月洗脱期后最早符合SLE标准的日期。分析队列限制为索引时年龄≥45岁的成年人，排除索引日期前后12个月内有任何AMD诊断的个体。非SLE对照按性别、出生年份、索引年份和Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）以1:3比例匹配，并排除患有其他全身性免疫介导炎症性疾病的个体。

结局定义方面，新发AMD定义为随访期间首次符合资格的AMD诊断。干性AMD采用H35.30编码，新生血管性AMD要求H35.31联合V201共付登记代码，后者需眼科医生基于视网膜影像学（包括光学相干断层扫描和荧光素血管造影）确认渗出性脉络膜新生血管。干性和新生血管性AMD视为互斥亚型。严重SLE定义为索引日期后接受静脉注射环磷酰胺或MMF持续≥6个月，作为器官威胁性SLE需要长期主要免疫抑制治疗的指南知情代理指标。在严重程度分层分析中，AMD事件和人时仅在患者满足6个月暴露标准后才归属于严重组。

统计方法包括计算合并发病率（incidence rate, IR；每10,000人年）和发病率比（incidence rate ratio, IRR），采用Wald型近似计算95%置信区间（confidence interval, CI）。为处理事件时间、删失及羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）相关黄斑毒性或监测问题，研究人员进行了多变量Cox比例风险模型，将匹配对照与按HCQ暴露时长（<5年 vs. ≥5年）分层的SLE亚组进行比较，HCQ暴露时长作为时间更新变量处理。同时进行了以死亡为竞争事件的Fine–Gray竞争风险分析，以及纳入严重状态、HCQ时长、年龄、性别和CCI的SLE-only多变量模型。

三、研究结果

基线特征：新发SLE队列包括9,496例个体，女性占85.9%，平均年龄57.7±9.9岁。队列以中年人为主，老年参与者较少。

SLE与对照组的AMD发病率：SLE组任意AMD的合并发病率高于匹配对照组（49.1 vs. 26.7/10,000人年；IRR 1.84，95% CI 1.60–2.12），干性AMD（38.6 vs. 23.4；IRR 1.65，95% CI 1.41–1.93）和新生血管性AMD（10.5 vs. 3.3；IRR 3.17，95% CI 2.26–4.46）均显著升高。SLE队列平均随访6.71±3.14年，匹配对照组为6.99±3.06年。

按治疗定义SLE严重程度的AMD发病率：重度SLE未显示比非重度SLE更高的AMD发病率，任意AMD（IRR 0.73，95% CI 0.50–1.06）、干性AMD（IRR 0.72，95% CI 0.47–1.09）和新生血管性AMD（IRR 0.77，95% CI 0.35–1.69）的置信区间均跨越1.00。

时间-事件分析和HCQ敏感性分析：HCQ时长分层的Cox分析与基于率的发现一致。在校正年龄、性别和CCI的多变量Cox模型中，SLE在HCQ<5年层（HR 1.91，95% CI 1.60–2.29）和HCQ≥5年层（HR 1.88，95% CI 1.58–2.25）中任意AMD的风险均高于对照组。干性AMD的相应HR分别为1.80（95% CI 1.48–2.20）和1.60（95% CI 1.31–1.95），新生血管性AMD分别为2.71（95% CI 1.73–4.24）和4.00（95% CI 2.70–5.94）。以死亡为竞争事件的Fine–Gray分析结果相似。在SLE-only多变量Cox模型中，重度SLE仍与任意AMD（HR 0.86，95% CI 0.59–1.26）、干性AMD（HR 0.85，95% CI 0.56–1.31）或新生血管性AMD（HR 0.90，95% CI 0.40–1.99）的更高风险无关；HCQ暴露≥5年与<5年相比，任意AMD（HR 0.99，95% CI 0.79–1.25）、干性AMD（HR 0.91，95% CI 0.71–1.18）或新生血管性AMD（HR 1.37，95% CI 0.83–2.26）的风险比均无显著差异。

四、讨论与结论

这项基于韩国NHIS数据库的全国队列研究显示，SLE与AMD发病率升高相关，其中新生血管性AMD的相对升高最为显著（IRR 3.17），任意AMD（IRR 1.84）和干性AMD（IRR 1.65）亦有显著增加。HCQ时长分层的Cox分析和竞争风险敏感性分析提示，SLE–AMD的主要关联并非局限于HCQ长期暴露的患者。值得注意的是，这一超额风险并未伴随治疗定义SLE严重程度的发病率梯度升高。

与既往研究相比，本研究中新生血管性AMD的估计值（IRR 3.17）数值上大于美国电子健康记录队列（RR 1.99）和MarketScan病例对照研究（OR 1.21）的报告值。这种差异可能部分源于结局定义和编码方式的差异：本研究的新生血管性AMD要求H35.31联合V201共付登记代码，后者需眼科医生基于视网膜影像确认脉络膜新生血管，提高了特异性但可能优先捕获临床确诊或治疗中的疾病。此外，亚洲AMD队列携带相对较高的新生血管性实体负担（包括息肉状脉络膜血管病变），且GA模式与欧洲人群存在差异，这为观察到的较高相对升高提供了背景。

生物学机制方面，SLE相关的视网膜和脉络膜微血管异常可能构成SLE与AMD之间的另一合理联系。狼疮性视网膜病变以免疫复合物介导的微血管病变、微血栓形成、血管闭塞和视网膜血管炎为特征，严重病例可表现为毛细血管无灌注、视网膜缺血、出血和继发性新生血管。这些微血管改变可能促成视网膜色素上皮应激、局部缺氧、慢性炎症和血管生成信号，这些均与AMD发病机制相关。新生血管性AMD相对更大的IRR与这一微血管/血管生成假说一致。

关于治疗暴露，研究人员采用的更严格、基于时长的严重程度标志物——持续静脉注射环磷酰胺或MMF≥6个月——作为指南知情的器官威胁性SLE代理指标，结果显示重度SLE的AMD发病率并不高于非重度SLE。这可能是因为主要免疫抑制治疗可能部分抵消与AMD相关的炎症驱动通路，也可能是TriNetX研究的暴露定义（任何/至少一次处方）与本研究基于时长的定义在数据来源和结局判定上存在差异所致。

关于HCQ，≥5年暴露在SLE-only模型未显示更高的原因特异性Cox风险，但Fine–Gray模型显示任意和新生血管性AMD的次分布风险更高。这一分歧应结合两种模型的不同估计目标来解读——原因特异性风险（仍处于风险中的个体）与次分布风险（存在死亡竞争事件时）——而非作为HCQ因果效应的证据。HCQ时长被解释为累积暴露和眼科监测强度的不完美替代指标。

研究优势包括全国范围、十年跨度、63,696人年的大规模新发SLE队列、人时标准化估计以及通过V201实现的高特异性新生血管性AMD识别。局限性包括缺乏吸烟和生活方式因素信息、无法对干性AMD进行分期或区分GA、缺乏视力、眼压、眼底照片、OCT生物标志物等影像学数据、无法评估AMD严重程度或视觉结局，以及残余混杂和差异判定偏倚的可能性。SLE患者通常具有更高的医疗利用率，可能接受更频繁的眼科评估，包括HCQ相关视网膜筛查，这可能增加AMD检出和编码的可能性。研究人员通过12个月围索引期排除窗口和高特异性新生血管性AMD定义尝试减轻近索引检测偏倚，但残余差异判定无法完全排除。

总之，在东亚人群中，SLE与AMD发病率显著升高相关——尤其是新生血管性疾病。这些发现提供了基于人时、亚型分辨的证据，表明AMD（特别是新生血管性AMD）可能是SLE眼部 morbidity 的额外组成部分。尽管数据不支持因果推断，也未确立治疗定义严重程度或免疫抑制暴露对AMD发展的直接效应，但提示当SLE患者出现视觉症状时，黄斑疾病应保留在鉴别诊断中。缺乏明确的严重程度梯度进一步表明超额风险并非局限于需要长期主要免疫抑制治疗的亚组。近期一项两样本孟德尔随机化研究同样未发现SLE遗传易感性因果性增加AMD风险的证据。未来将全国索赔数据与影像学表型、吸烟和代谢协变量以及时间更新治疗暴露相结合的研究，对于阐明机制、量化残余混杂和识别临床相关风险分层至关重要。