BUB家族信号在肿瘤中的分子机制与靶向治疗：从纺锤体组装检查点到精准肿瘤学

《Communications Biology》：BUB signaling in cancer and molecular insights into targeted therapies

　　

纺锤体组装检查点（Spindle Assembly Checkpoint, SAC）对细胞分裂过程中正确的染色体分离和维持基因组完整性至关重要；其功能破坏可导致非整倍体和肿瘤。BUB基因家族通过调控动粒–微管附着和有丝分裂进程，确保SAC的保真性。其失调导致染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN），促进癌症进展、异质性、转移和治疗抵抗。除有丝分裂外，BUB蛋白还影响DNA修复（DNA repair）、染色质重塑（chromatin remodeling）、转录（transcription）和免疫应答（immune responses）。它们与细胞周期和基因组稳定性通路相互作用，影响癌症预后和治疗反应。研究人员正在持续验证BUB蛋白作为生物标志物（biomarkers），并开发抑制剂（inhibitors），可能将其与免疫疗法（immunotherapies）或DNA损伤剂（DNA-damaging agents）联合用于耐药肿瘤。本综述总结其功能，并强调其在个性化癌症治疗（personalized cancer treatment）中的潜力。

Background：纺锤体组装检查点（Spindle Assembly Checkpoint, SAC）确保染色体正确分离和基因组完整性。BUB家族包括BUB1、BUB1B（BUBR1）和BUB3，在动粒协调有丝分裂检查点复合体（mitotic checkpoint complex, MCC）组装并抑制后期促进复合体（anaphase-promoting complex, APC），防止姐妹染色单体过早分离。除有丝分裂外，BUB蛋白参与DNA修复、染色质重塑、转录和免疫应答。其失调导致染色体不稳定性（chromosomal instability, CIN），促进肿瘤进展、异质性、转移和治疗抵抗；BUB1/BUB1B过表达与不良预后和免疫逃逸相关。

Evolution and structural organization：人类BUB1、BUB1B和BUB3分别位于2q13、15q15.1和10q26.13。癌症中BUB失调更常见于表达和剂量失衡。祖先MadBub经复制产生BUB1和BUB1B；BUB1保留活性激酶结构域，BUB1B为假激酶。二者含TPR、GLEBS和KEN基序；BUB3为七个WD40重复形成的β-螺旋桨支架。BUB1B还含KARD。该家族结构保守但功能分化。

Canonical functions of BUB proteins in spindle assembly checkpoint：SAC依赖BUB蛋白在动粒动态募集，监测微管附着并阻止过早后期。未附着动粒激活SAC，组装MCC并抑制APC/C–CDC20；稳定附着后SAC沉默、MCC解离、APC/C激活。

BUB1-mediated checkpoint activation：MPS1磷酸化KNL1的MELT基序，招募BUB1–BUB3。BUB1作为支架协调MAD1-MAD2募集和MCC形成；CDK1磷酸化增强该过程。BUB1的H2A-T120磷酸化促进Sgo1募集和着丝粒黏连，并通过Aurora B参与张力感知。

BUB1B as a regulator of checkpoint maintenance and chromosomal stability：BUB1B是APC/C-CDC20抑制因子和动粒-微管附着稳定剂，含GLEBS、ABBA和KEN基序。其假激酶结构域和KARD募集PP2A-B56，抵消Aurora B并防止过早SAC沉默。低效BUB1B突变小鼠表现非整倍体、CIN和肿瘤易感。

BUB3 as a scaffold for SAC stability：BUB3通过GLEBS相互作用促进BUB1/BUB1B动粒募集和SAC组装，支持KNL1磷酸-MELT识别和RZZ相互作用。BUB3耗竭导致检查点失败和CIN；还参与染色质调控、RNA加工和端粒维持。

Checkpoint silencing and mitotic exit：稳定附着后，动力蛋白剥离检查点蛋白及PP1/PP2A去磷酸化MELT，拆解SAC。BUB1B通过KARD募集PP2A-B56促进沉默；BUB1也参与。沉默缺陷导致CIN、有丝分裂滑脱、微核和免疫逃逸。BUB蛋白还参与转录、DNA修复和代谢重编程。

Beyond mitosis: non-canonical roles of BUB proteins：BUB蛋白参与转录调控、染色质重塑、DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）、复制应激和免疫信号，功能高度依赖环境，可保护基因组或促进肿瘤。

Transcription factor and super-enhancer activity：BUB1B和BUB3是TNBC和CML中超级增强子相关转录程序组分，受MYC、E2F1和FOXM1调控。BUB1B增强E2F1活性，其增强子富集BRD4和H3K27ac。BET抑制剂JQ1/OTX015抑制BUB1B/BUB3转录并增敏基因毒性应激。

Epigenetic, post-transcriptional, and chromatin regulatory mechanisms：BUB1/BUB1B启动子低甲基化和H3K4me3促进表达；BUB1B位于致癌增强子富集的TADs。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）通过YTHDF1增强BUB1B mRNA稳定性；ARID1A/SMARCA4突变间接激活BUB1/BUB3。ceRNA轴如MALAT1–miR-193a-3p–BUB1和IGF2BP1–BUB1B参与调控。BUB1通过H2A-T120协调Aurora B和PLK1，维持着丝粒黏连和张力感知。

Post-translational modifications：BUB蛋白受翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）调控，包括磷酸化、泛素化、SUMO化和乙酰化。BUB1受MPS1/Aurora B磷酸化；BUB1B磷酸化调节CDC20和PP2A-B56；PCAF乙酰化稳定BUB1B，泛素化促进其降解和检查点沉默。

Crosstalk with tumor suppressors and oncogenic signaling：BUB1B抑制p21，促进TP53缺陷下基因组损伤细胞增殖；BUB1与PLK1/AURKB形成反馈环；BUB1B与MYC稳定复制叉。BUB1/BUB1B还调节Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和MAPK/ERK，促进EMT、干性和转移。

Immunomodulation by BUB proteins：BUB1B高表达与PD-L1、CTLA-4、LAG3上调相关；BUB3与免疫浸润改变相关但因果未明。BUB1B驱动CIN激活cGAS–STING和I型干扰素，持续CIN导致免疫耗竭。BUB表达特征可能预测免疫检查点阻断反应，需体内验证。

BUBs-associated signaling pathways：BUB信号与DDR、致癌转录、免疫检查点和CIN炎症交叉，涉及TGF-β/SMAD、NF-κB、凋亡和FOXM1/MYC重编程。

TGF-β/SMAD pathway：BUB1在配体刺激后募集至TGFBR1，其激酶活性促进SMAD2/3激活；BUB1缺陷损害SMAD信号。BUB1在TNBC、NSCLC和HCC中升高，促进SNAI1、ZEB1、VIM表达和EMT。

Inflammation and NF-κB signaling：BUB1过表达激活TRAF6–NF-κB和促炎基因；微核DNA释放激活cGAS-STING，诱导IL-6、IL-8、TNF-α和SASP，促进免疫抑制TME。STING抑制可减弱该炎症轴。

DNA Damage Response (DDR)：BUB1在ATM/ATR下游参与γH2AX和H2A-T120磷酸化，支持G2/M检查点；BUB1B抑制caspase-3/9，介导DNA损伤剂抵抗。BUB1缺失在p53缺陷背景下加剧基因组不稳定，提示合成致死。

Therapeutic landscape: targeting the BUB family：BUB家族因CIN、治疗抵抗和免疫重塑成为精准治疗靶点；目前无BUB导向疗法进入临床试验，但临床前单药和联合策略有潜力。

Inhibitors targeting BUB1：BAY 1816032抑制BUB1和H2A-T120磷酸化，与紫杉醇/PARP抑制剂协同。BAY–320和BAY–524抑制BUB1依赖H2A-T120磷酸化，后者选择性和效力更佳。2OH-BNPP1为多激酶BUB1探针，选择性有限。

Indirect modulators of BUB1B-associated checkpoint signaling：无直接BUB1B抑制剂。ZM447439抑制Aurora激酶，TAK-960抑制PLK1，Reversine抑制Aurora/Mps1，均间接破坏BUB1B相关SAC。

Indirect modulators of BUB3-associated checkpoint signaling：无直接BUB3抑制剂。GSK923295抑制CENP-E，间接破坏BUB3相关检查点复合体稳定性，已停止临床开发。

Synthetic lethality and combinatorial therapeutic strategies associated with BUBs：BUB1与PARP抑制剂联合在BRCA缺陷/TNBC中增强CIN和凋亡；共靶向PLK1/Aurora激酶（BI 2536、volasertib、barasertib）在CIN高肿瘤中协同。可能扩展至MYC扩增、KRAS突变和CDK12缺陷癌症。

Translational relevance and future directions：高BUB表达提示不良预后、紫杉烷抵抗和对PARP抑制剂敏感。BUB1B激活Wnt/β-catenin；ceRNA轴和CRISPR筛选支持BUB1/BUB1B为环境特异性必需基因。PROTAC、CRISPR-dCas、纳米颗粒和exosome等平台可能提高特异性。临床转化受正常增殖组织毒性和治疗窗窄限制；单细胞测序、空间转录组、AI/ML和类器官/PDX有助于生物标志物和患者分层。

Reporting summary：进一步研究设计信息见与本文关联的Nature Portfolio报告摘要。