上皮来源ITLN1通过STAT3/C/EBPδ–CXCR2轴调控中性粒细胞成熟与结直肠癌中的空间抗肿瘤免疫

《Nature Communications》：ITLN1 suppresses colorectal cancer progression by orchestrating neutrophil maturation and spatial organization

　　

摘要

上皮来源的智粒蛋白 1（ITLN1）在结直肠癌中常表达下调，但其是否主动塑造抗肿瘤免疫尚不明确。我们整合了多重免疫组化、空间分析、单细胞转录组学、染色质可及性图谱以及扰动模型，以阐明 ITLN1 如何调节中性粒细胞成熟及空间抗肿瘤免疫。在未经治疗的结直肠癌患者中，较高的 ITLN1 表达与更多的中性粒细胞浸润相关，成熟 S100A9⁺CXCR2⁺ 中性粒细胞与 ITLN1⁺ 肿瘤上皮细胞之间的距离更短，且生存期得到改善。在小鼠结直肠癌模型中，Itln1 沉默加速了肿瘤生长和转移，损害了 CXCR2⁺CD101⁺ 成熟中性粒细胞的生成及其向肿瘤的招募，并促进了 LTF⁺S100A9⁺ 未成熟中性粒细胞在缺氧区域的积累。机制上，ITLN1 激活了 JAK1/STAT3 相关的 C/EBPδ 程序，驱动终末粒细胞生成及 CXCR2 依赖性肿瘤归巢；而重组 ITLN1 能恢复中性粒细胞成熟及其抗肿瘤杀伤活性。本研究揭示了一条跨组织的 ITLN1–STAT3/C/EBPδ–CXCR2 轴，将上皮 ITLN1 与骨髓粒细胞生成联系起来，协调结直肠癌中远端中性粒细胞的成熟、动员及空间组织。