靶向ACVR1R206H突变的等位基因选择性siRNA联合IL-1β通路干预治疗进行性纤维发育不良性骨化症

《Nature Communications》：Precision RNAi for fibrodysplasia ossificans progressiva in mice using a combinatorial unimolecular allele selective approach

　　

摘要

进行性纤维发育不良性骨化症是一种罕见的遗传性疾病，主要由ACVR1^R206H突变引起，该突变导致炎症发作时引发致残性异位骨化。在此，我们报道了一种疾病修饰型、等位基因选择性的小干扰RNA，靶向ACVR1^R206H的同时保留了野生型ACVR1的功能。二十二碳二烯酸偶联的ACVR1小干扰RNA，单独使用或与靶向促炎细胞因子白介素-1β的小干扰RNA联用，在小鼠模型中采用创伤后和预防性策略均能减少异位骨化。联合疗法的效果优于单通路治疗。我们进一步开发了靶向两条通路的脂溶性双价分子。局部和全身给药后，这些分子在肌肉蓄积和疗效方面与联用的单价形式相当，同时实现了等摩尔给药并简化了生产工艺。该治疗抑制了纤维脂肪祖细胞中的炎症、WNT、Notch、Hedgehog和转化生长因子β信号通路，从而减少了软骨、骨和结缔组织的形成。本研究为这种疾病及其他肌肉骨骼疾病的疾病修饰疗法建立了平台。