IL-18作为免疫开关通过破坏免疫-间充质细胞相互作用损害骨骼再生

《Nature Communications》：Immune-stimulatory cytokine IL-18 induces inflammatory senescence and impairs stem cell-mediated experimental skeletal regeneration

　　

摘要

干细胞疗法为修复大型骨骼缺损提供了潜在可能，但持续性炎症限制了其疗效。本研究识别出巨噬细胞来源的IL-18作为一种免疫开关，通过破坏免疫细胞与间充质细胞之间的相互作用而损害骨骼再生。IL-18在雄性小鼠不愈合模型及人类骨不连样本中水平升高，支持了其临床转化价值。在机制层面，IL-18通过诱导Serpina3f转录作为炎症的上游放大器，进而驱动巨噬细胞衰老和M1极化，并触发一种正反馈炎症级联反应，抑制间充质干/基质细胞的成骨分化。单细胞RNA测序和功能实验进一步表明，IL-18直接损害间充质干/基质细胞的增殖、集落形成能力和线粒体健康。IL-18的基因敲除可恢复再生潜能，而使用IL-18中和抗体或IL-18结合蛋白进行药理学阻断则可逆转巨噬细胞功能障碍并促进骨愈合。这些发现确立了IL-18作为炎症诱导再生失败的关键介导因子，并有望成为骨骼再生的潜在治疗靶点。