Netrin-1/UNC5B复合物结合界面的结构解析与靶向Netrin-1信号通路的抗肿瘤治疗策略

《Nature Communications》：Mechanistic insights into NET1–UNC5B complex formation and Its targeted disruption by NP137 fab and NET1 peptide competitors

　　

摘要

Netrin?1是一种分泌蛋白，最初因其在轴突导向中的作用而被发现，现已成为癌症进展的关键介质。利用抗Netrin?1抗体NP137（该抗体可阻断Netrin?1与UNC5B之间的相互作用）开展的临床前研究表明，该抗体能够重新激活肿瘤抑制功能，并使癌细胞对化疗产生敏感性。在本研究中，我们利用整合结构分析和定量生物物理分析，确定了Netrin?1与UNC5B复合物的分子结合界面。随后，我们阐明了NP137结合如何通过空间位阻效应阻断结合界面内的关键接触位点，从而抑制该相互作用。基于这些机理认识，我们合理设计了多肽，该多肽通过结合Netrin?1和UNC5B共享的肝素结合位点，干扰肝素介导的复合物稳定作用，从而破坏Netrin?1与UNC5B复合物。这一全面的结构和机理分析推进了人们对Netrin?1信号传导的理解，并为Netrin?1驱动的恶性肿瘤的治疗干预提供了策略。