USP28-NMMHC IIA轴通过IFNAR1/STAT1信号通路促进脓毒症内皮细胞程序性坏死及多器官损伤

《Nature Communications》：USP28 potentiates endothelial necroptosis via deubiquitinating NMMHC IIA in septic male mice

　　

摘要

内皮功能障碍是脓毒症多器官损伤的重要促成因素，但其潜在机制尚未完全阐明。本研究显示，内皮细胞中的泛素特异性蛋白酶28（USP28）在脓毒症患者及小鼠多菌种脓毒症模型中的雄性小鼠中均显著升高。在机制上，USP28通过去除K1413位点的K48连接的泛素化修饰来稳定非肌球蛋白重链IIA（NMMHC IIA）。此外，NMMHC IIA促进干扰素α/β受体1（IFNAR1）向质膜的转运，增强IFNAR1/信号转导及转录激活因子1（STAT1）信号通路以及内皮细胞程序性坏死。反过来，STAT1在转录水平上调USP28的表达，从而形成正反馈环路。敲除内皮USP28或通过药理学方法抑制USP28可减轻脓毒症引起的多器官损伤，而USP28过表达则加剧该损伤。相反，在脓毒症雄性小鼠中，内皮NMMHC IIA或IFNAR1过表达几乎完全抵消了USP28缺陷所带来的保护作用。这些发现揭示了USP28–NMMHC IIA轴通过IFNAR1/STAT1信号通路促进脓毒症中内皮细胞程序性坏死和多器官损伤的机制。