急性感染作为慢性疾病的诱因以及疫苗接种的诸多未被充分认识的好处

《Nature Microbiology》：Acute infection as a driver of chronic diseases and the unsung benefits of vaccination

　　从微生物暴露到症状出现，再到临床恢复，急性感染传统上被视为对宿主生理的暂时性干扰。这一观点影响了临床护理、公共卫生政策和疫苗评估。然而，越来越多的临床和实验证据表明，这种观点越来越过时了。许多病原体能够引发的症状在病原体清除后仍然持续存在。长期新冠（也称为SARS-CoV-2感染的后期后遗症）是最典型的例子，它提高了公众对感染相关慢性疾病（IACCIs）的认识。据估计，全球至少有4亿人目前患有长期新冠。长期新冠的广义定义是指在感染后3个月内出现或持续存在症状，持续时间至少为2个月，并且无法用其他诊断来解释的情况。常见症状包括慢性疲劳、呼吸困难、脑雾或运动不耐受。长期新冠表明，即使在急性期过后，感染仍可能留下影响长期生活质量的宿主状态。

IACCI的发生不仅限于SARS-CoV-2感染，在其他急性呼吸道病毒感染后也有报道。系统性或局部感染与可能持续数月至数年的慢性疾病有关，例如A组链球菌、莱姆病、流感病毒、埃博拉病毒、登革热和Epstein-Barr病毒。传染病的这些持续影响可以理解为在初次疾病后未能完全恢复到基线状态。IACCIs通常具有一系列共同症状，包括慢性疲劳、认知问题、睡眠障碍和疼痛，同时也会表现出病原体特异性差异。这些综合征共同揭示了一个重要原则：急性感染的结束并不一定意味着疾病的结束。更广泛地说，不同感染在其对宿主的长期影响方面存在显著差异（见框1）。

框1：感染的长期宿主影响

有些感染可能对宿主健康留下持久的影响，而另一些则没有一致的证据表明它们具有这种影响。识别哪些感染通常会导致长期影响，以及哪些感染没有这些影响，有助于确定感染预防可能在哪些方面带来长期益处。

**导致慢性后遗症的感染示例：**
- SARS-CoV-2（长期新冠、心血管疾病、糖尿病和加速衰老）
- 流感（长期流感和其他心血管疾病）
- 呼吸道合胞病毒（哮喘风险和心血管事件）
- Epstein-Barr病毒（多发性硬化症和癌症）
- A组链球菌（风湿性心脏病和链球菌后肾小球肾炎）
- 脊髓灰质炎病毒（脊髓灰质炎后综合征）
- 麻疹（免疫遗忘和亚急性硬化性全脑炎）
- 结核分枝杆菌（结核病后肺病）
- Borrelia burgdorferi（治疗后莱姆病综合征）
- 埃博拉（埃博拉后综合征）

**没有确立长期影响的感染：**
对于一些通常自限性的感染，如普通感冒冠状病毒和腺病毒感染，尚未系统地证明它们具有持久的人群层面后遗症。这一类别可能反映了长期随访的局限性，而非这些感染在长期内无害。

**与潜在有益免疫调节相关的微生物暴露：**
早年接触共生微生物群和多样的环境微生物可能有助于免疫系统的发育。卫生假说认为，减少与人类共同进化的微生物的接触可能会增加日后过敏和自身免疫的风险。某些蠕虫和微生物病原体（如钩虫和幽门螺杆菌）也与免疫调节效应有关。尽管如此，这些微生物本身也可能导致严重的疾病，不应被视为天然有益的。减毒活疫苗（如卡介苗）可以诱导训练有素的先天免疫反应，并在某些情况下提供异源保护，而不会带来自然感染的病理后遗症。

**对现有慢性疾病的影响及其对新慢性疾病的发展：**
急性感染还会改变慢性疾病的进程。通过引起损伤、炎症、组织重塑和全身性应激，急性感染可能会加剧或加速现有的慢性疾病，在某些情况下还会促进新慢性疾病的发生。例如，急性呼吸道感染常会加重慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化。急性感染不仅会增加急性发病率和死亡率，还会加速纤维化肺病的进展，使患者长期丧失肺功能。在这种情况下，急性感染不仅仅是一个额外的并发症，而是通过逐步的损伤和组织重塑将患者推向更严重的疾病进程。

**急性感染对新慢性疾病发展的影响：**
更有争议的是，急性感染可能促进新慢性疾病的发展，包括癌症。大规模队列研究表明，SARS-CoV-2感染后慢性疾病的风险增加，包括新发糖尿病和自身免疫疾病的出现。此外，心血管风险在SARS-CoV-2感染后可能会持续数月，在流感或呼吸道合胞病毒感染后也会持续，且风险随着急性疾病的严重程度而增加。持续或潜伏的感染（如人乳头瘤病毒和肝炎病毒）是已知的癌症发病驱动因素。然而，新的证据表明，即使是短暂的、非持续的感染也可以通过改变病原体清除后的组织微环境来影响癌症生物学。例如，先前的严重呼吸道病毒感染（如SARS-CoV-2或流感）与小鼠模型中肺癌生长加快以及COVID-19住院患者的后续肺癌风险增加有关。在这种情况下，严重的病毒感染可能在组织、免疫和表观遗传层面上留下持久的“疤痕”，从而改变局部微环境，增加未来的癌症风险。

这些观察结果支持这样一种模型：急性感染应不仅被视为现有慢性疾病的加重因素，也应被视为潜在的慢性疾病原因。这改变了临床研究的重点，从关注即时结果转向对急性感染后长期后果的广泛分析。解决后一个问题需要长期的临床随访，远远超出现有的急性恢复期。同时，还需要机制研究来确定短暂感染如何根本性和持续性地重塑宿主的表观遗传、分子和细胞途径。这些临床和科学努力对于理解急性感染如何留下持久的影响以及开发预防急性疾病及其长期后果的干预措施至关重要。

**急性感染能加速生物衰老：**
衰老是许多慢性疾病（包括心脏病、癌症和阿尔茨海默病）最重要的风险因素。越来越多的证据表明，急性感染可以加速生物衰老的进程。基于DNA甲基化的表观遗传时钟的研究显示，COVID-19患者尤其是重症患者的表观遗传年龄加速。除了急性期之外，COVID-19后的队列显示免疫衰老持续改变，表明感染可能在促衰老途径中留下持久的影响。这些研究支持这样的模型：SARS-CoV-2感染可以使宿主进入一种更老的生物状态。

类似的观察结果也出现在其他急性感染中。流感病毒感染可以促进肺部细胞衰老，而清除衰老细胞可以减少持续的肺部病理并改善上皮修复。这些发现支持这样的模型：急性感染可以作为压力源，促进组织衰老和衰老，进而驱动感染后的组织重塑。尽管缺乏决定性证据，但急性感染可能会使宿主进入一种过早的生物衰老状态，缩短健康寿命甚至寿命，可能涉及多种衰老标志物，包括慢性炎症、DNA损伤、端粒缩短等。这有助于解释为什么单一的感染可以在病原体清除后长期产生全身性或多器官的慢性后果。

**疫苗效力超越急性感染：**
如果急性感染可以导致后期综合征、加重慢性疾病、引发新慢性疾病和加速生物衰老，那么抗菌剂和疫苗的功效必须超越预防即时疾病的效果。然而，大多数疫苗疗效和有效性试验仅测量短期终点，包括感染、疾病缓解以及预防急性住院和死亡。这些结果虽然重要，但仅捕捉了宿主保护的急性阶段。观察性研究和荟萃分析表明，在SARS-CoV-2感染前接种疫苗可以降低长期新冠的风险。例如，法国一项涵盖2800万成年人的全国性研究发现，接种mRNA COVID-19疫苗的人在4年内的全因死亡率更低，强烈表明COVID-19疫苗对长期健康有益。同样，流感疫苗是另一个明确的例子，它可以预防有害慢性疾病的发作和加重。

这些发现突显了大多数疫苗研究的局限性。即使疫苗不能提供完全的免疫保护（如目前的COVID-19疫苗或流感疫苗），仍可能减少病毒负担、炎症放大、器官损伤和下游慢性疾病的风险。因此，即使急性保护效果不完整或有限，只要它在急性期减轻了疾病的严重程度，疫苗的长期益处也可能是巨大的。从这个意义上说，疫苗不仅应被视为预防急性传染病的工具，还应被视为调节疾病的干预措施，以保护长期的器官功能、免疫稳态、健康寿命和生存率。在疫苗疲劳和公众信任下降的背景下，更全面地评估疫苗的益处既是科学上的需要，也是社会上的紧迫任务。人们常被告知疫苗可以预防感染或急性疾病，但这只是部分真相。疫苗未被充分认识的好处可能是通过减少由急性感染引发的疾病的终身负担来保护个人的未来健康。

因此，我们提出了一种未来的疫苗评估框架（图1）。第一个轴测量急性保护，即已经实现的效果，如感染率、有症状的疾病、住院率和死亡率。我们认为第二个轴（即慢性保护）非常重要，它衡量疫苗预防IACCIs、现有疾病加重、新发慢性疾病、加速生物衰老、健康寿命损失和/或长期死亡率的能力。不同疫苗在这些参数上的表现可能有所不同。有些疫苗可能强烈预防感染，而另一些则主要减少急性感染的慢性后遗症。我们认为，同时保护急性和慢性疾病是重要的，应向公众明确传达这一点。

图1：感染后的急性和慢性状况以及疫苗效益的双轴模型。

**全尺寸图像：**
a. 急性感染传统上被视为暂时性干扰，但它们可能在病原体清除后留下持久的生物印记，改变宿主生理。这些感染会导致长期的宿主影响，包括IACCIs、现有疾病的加重、新慢性疾病的发作和加速生物衰老。因此，疫苗效力应沿两个轴进行评估：第一个轴衡量对急性疾病的保护；第二个轴衡量慢性保护，反映疫苗减少感染相关慢性疾病负担和持久生物印记的能力。

**实施这一更广泛框架的方法：**
为了实施这一框架，疫苗试验和实际效果研究应包括更长的随访，并尽可能将研究参与者与电子健康记录和慢性疾病登记系统连接起来，以便系统地测量后续结果。这种长期跟踪不仅能够明确疫苗对宿主健康的全面影响，还能提供严谨的证据来反驳疫苗造成长期危害的错误信息。这些研究还应使用标准化的IACCIs定义，并跟踪反映长期健康的结果，包括新发或加重的慢性疾病、生物衰老、功能下降和全因死亡率。这一建议的实际限制是成本。如果进行随机对照临床试验，实施这样的研究可能需要数亿美元。注册系统支持的实用随机试验是一种提高可行性的方法。例如，DANFLU-2试验将老年人随机分配接受高剂量或标准剂量的灭活流感疫苗，并使用常规收集的健康登记数据来确定结果。在DANFLU-2的预先指定的FLUNITY-HD汇总分析中，高剂量疫苗与标准剂量疫苗相比，显著减少了心力衰竭的住院率。公共卫生和成本效益模型在评估疫苗价值时也应包括慢性疾病负担。与此同时，还需要进行机制学研究，以明确之前的疫苗接种如何预防或减少由病原体引发的、以及宿主自身的炎症反应路径，这些反应路径会导致慢性疾病、组织修复能力受损、生物老化进程加速，以及健康状况和寿命的缩短。

结论：急性感染不应再被视为一种仅有暂时性后果的短暂事件。它可能是长期慢性疾病的起源点，也可能对慢性疾病的发展起到促进作用，甚至加速生物老化进程。认识到这种慢性炎症对宿主的长期影响，将有助于重塑我们对感染生物学、慢性疾病研究以及疫苗评估的理解。因此，感染的真实危害不仅限于急性发病和死亡，还涵盖了随后数月或数年内可能出现的慢性疾病、功能衰退以及生物老化趋势。同样，疫苗的真正价值也不应仅仅根据其能否预防当前的急性疾病来衡量，而应同时考虑它能否保护个体未来的健康状况。