BioInteract：药物靶点相互作用预测的基准测试与可审计参考框架

《Scientific Reports》：BioInteract combines residue-level cross-attention with protein-language and physicochemical priors for interpretable drug–target interaction prediction

　　

摘要

准确预测药物-靶标相互作用（DTIs）有助于对候选对进行优先排序，但现有的模型通常是通过不同论文中引用的数值进行比较的，而这些论文的实验方案各不相同，且模型可靠性的明确说明很少提供。我们提出了BioInteract这一DTI框架，该框架结合了一个具有化学感知能力的分子图编码器、一个ESM-2/物理化学蛋白质残基编码器以及一个配置好的域标签通道，并采用了双向交叉注意力机制。我们在Davis激酶抑制剂数据集上进行了匹配方案基准测试，所有模型都使用相同的划分方法、种子值、优化器、调度策略和阈值规则进行训练。比较过程采用三模型阶梯法，每次更换一个组件，这样可以分别了解引入固定ESM-2表示和用交叉注意力替代串联处理的效果。这两个步骤都有助于提高预测准确性，但效果因实验方案而异：在随机实验方案和目标ID保留实验方案下，蛋白质语言模型分别提升了0.120和0.063的AUPRC值；而在相同的两种方案下，交叉注意力分别提升了0.067和0.201的AUPRC值。通过对另外两种架构家族的广泛测试，我们发现这些差异处于一个狭窄的范围内，因此目标ID保留实验方案能够提供更有价值的对比结果。我们还审查了所有分区之间的化学和序列相似性，评估了基于精确序列分组的冷启动实验方案，并报告了针对数据泄露情况的诊断控制方法。在一个严格的精确实体新颖性BindingDB队列中（该队列的构建过程在BindingDB的完整版本和精选文章快照中都有详细的记录），固定参数的Davis模型在随机分组下的AUROC值为0.560，AUPRC值为0.340；适用性分析认为这种有限的迁移能力主要归因于配体和目标与Davis的相对新颖性。归属分析生成了关于模型相关原子和残基的假设，但根据具有显式非共价相互作用监督机制训练的模型的研究结果，此处未将无监督注意力机制视为有效的相互作用机制。因此，BioInteract提供了一个经过审计、可复现且适用于特定领域的DTI参考框架，而不是一个新的架构原理。