低碳水化合物饮食评分与日本成人1型糖尿病患者大血管事件或全因死亡率的关联：一项多中心前瞻性队列研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Association between low-carbohydrate diet scores and macrovascular events or all-cause mortality in adults with type 1 diabetes in Japan

　　

目的/引言：在1型糖尿病（type 1 diabetes）中，生活方式因素对大血管事件（macrovascular events）或全因死亡率（all-cause mortality）的影响仍不明确。研究人员考察了居住在日本（Japan）的1型糖尿病成人中饮食、体力活动和睡眠与这些结局的关联。
材料与方法：这项多中心前瞻性队列研究纳入来自Juntendo–Aso 1型糖尿病队列的352例1型糖尿病成人。通过问卷评估生活方式因素。使用简短型自填式饮食史问卷（brief-type self-administered diet history questionnaire，BDHQ）评估膳食摄入，并由此计算总、植物性和动物性低碳水化合物饮食评分（low-carbohydrate diet scores，LCDS）。主要复合结局为缺血性心脏病、脑血管疾病、外周动脉疾病或全因死亡率的首次发生。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）分析关联。
结果：平均年龄为51.4±15.1岁，平均HbA_1c为7.9±1.1%，碳水化合物占能量摄入的49.3%。随访期间，35例参与者发生主要复合结局。在多变量Cox模型中，总LCDS的风险比（hazard ratio，HR）为0.90（95%置信区间（confidence interval，CI）：0.82–0.98；P=0.012）、植物性LCDS的HR为0.85（95% CI：0.76–0.94；P=0.003）和动物性LCDS的HR为0.93（95% CI：0.87–0.996；P=0.037），均与结局呈负相关。
结论：在居住于日本的1型糖尿病成人中，低碳水化合物膳食模式，尤其是植物性低碳水化合物饮食评分，与大血管事件或全因死亡率呈负相关。

**研究背景与问题**
大血管事件（macrovascular events）是1型糖尿病（type 1 diabetes）患者死亡的主要原因，其预防仍是重大挑战。连续血糖监测、胰岛素泵治疗和自动胰岛素输送系统改善了血糖管理，但大血管风险并不能完全由糖化血红蛋白（hemoglobin A_1c，HbA_1c）解释，因此研究人员开始关注血糖控制以外的可改变因素，包括饮食。1型糖尿病患者需要终身胰岛素替代治疗，膳食摄入直接影响血糖变异、胰岛素需求和低血糖风险。碳水化合物计数有助于根据碳水化合物摄入调整胰岛素，并改善餐后控制、血糖变异和生活质量，但以碳水化合物计数为中心的指导可能未强调碳水化合物、脂肪和蛋白质的平衡，部分原因是1型糖尿病中宏量营养素平衡与长期预后的证据有限。研究人员既往报道，在2型糖尿病中，由简短型自填式饮食史问卷（brief-type self-administered diet history questionnaire，BDHQ）计算的较高低碳水化合物饮食评分（low-carbohydrate diet scores，LCDS）与较少大血管事件或死亡相关。因此，研究人员在日本成人1型糖尿病患者中考察生活方式因素，尤其是膳食因素，与主要复合结局的关联。

**研究开展与结论意义**
研究人员使用Juntendo–Aso 1型糖尿病队列开展多中心前瞻性观察研究，纳入352例日本成人1型糖尿病患者，评估总、植物性和动物性LCDS与主要复合结局的关联。主要复合结局为缺血性心脏病、脑血管疾病、外周动脉疾病或全因死亡率的首次发生。研究结论为：在日本成人1型糖尿病患者中，LCDS，尤其是植物性LCDS，与大血管事件或全因死亡率呈负相关；替代碳水化合物的蛋白质和脂肪的质量及来源可能与该关联有关。该研究提示，在低碳水化合物膳食模式与长期结局的关系中，除营养素组成外，总能量摄入也可能需要纳入考虑，并强调需要更大规模的前瞻性和干预性研究。

**主要关键技术方法**
这项多中心前瞻性观察研究使用Juntendo–Aso 1型糖尿病队列研究数据，参与者来自两个机构的门诊。纳入标准为年龄≥20岁、按日本糖尿病学会诊断标准临床诊断1型糖尿病并接受胰岛素治疗；排除非1型糖尿病、无法理解研究内容或完成问卷等。2019年12月至2021年9月共纳入352例门诊患者，随访260±8周。生活方式通过问卷评估，膳食采用BDHQ计算总、植物和动物LCDS；睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI），晨型-夜型偏好采用晨型-夜型问卷（Morningness–Eveningness Questionnaire，MEQ），抑郁症状采用贝克抑郁量表-II（Beck Depression Inventory-II，BDI-II），体力活动采用国际体力活动问卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ）。主要复合结局独立裁决，采用Cox比例风险模型，主要模型调整年龄、性别、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、大血管病史、收缩压和总能量摄入。

**研究结果**
**参与者的基线特征与随访结局**：352例参与者平均年龄51.4±15.1岁，146例（41.5%）为男性，平均体质指数22.9±3.3 kg/m²，糖尿病病程14.8±10.0年，HbA_1c为7.9±1.1%。平均能量摄入为1,705 kcal/day，碳水化合物、蛋白质和脂肪分别提供49.3%、16.0%和29.3%的能量。中位随访1,799天，总计1,487.7人年。随访期间35例（9.9%）发生主要复合结局：8例缺血性心脏病（其中1例后来发生外周动脉疾病）、7例脑血管事件、7例外周动脉疾病和13例死亡。死亡原因包括癌症2例（胃癌和胰腺癌）、脓毒症2例、吸入性肺炎3例和不明原因6例。发生主要复合结局者年龄更大、收缩压更高、糖尿病肾病和视网膜病变及大血管病史比例更高，且估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）更低；性别、HbA_1c和总能量摄入无显著差异。
**LCDS和膳食变量的分布**：中位能量摄入为1,650.9 kcal/day。较低碳水化合物摄入获得较高评分，48.08–117.67 g/day获得10分。总LCDS中位数为15（11–19；范围4–30），植物性LCDS为15（12–18；范围6–25），动物性LCDS为15（11–20；范围1–30）。所有352例参与者均有膳食数据，未进行插补。总LCDS与植物性（ρ=0.710）和动物性（ρ=0.893）LCDS相关，植物性与动物性LCDS相关（ρ=0.385；均P<0.001）。总、植物和动物LCDS与总能量摄入的相关系数分别为ρ=0.516、0.543和0.303（均P<0.001）。
**LCDS与主要复合结局的关联**：通过Cox比例风险模型，在单变量和年龄、性别调整模型中，三种LCDS均未与主要复合结局显著相关。主要分析调整年龄、性别、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、大血管病史、收缩压和总能量摄入后，每增加1分，总LCDS的HR为0.90（95% CI：0.82–0.98；P=0.012），植物性LCDS为0.85（95% CI：0.76–0.94；P=0.003），动物性LCDS为0.93（95% CI：0.87–0.996；P=0.037），均与结局呈负相关。
**序贯调整分析**：在依次将视网膜病变、糖尿病肾病、大血管病史和收缩压加入年龄、性别调整模型后，三种LCDS均不显著；加入总能量摄入后，三种HR均下降并变为显著负相关。植物性LCDS的估计变化较明显，且在该模型中HR最低，因此研究人员进一步对植物性LCDS进行探索性分析。
**植物性LCDS的额外探索性分析**：每增加1个标准差（3.97分），植物性LCDS与主要复合结局的HR为0.52（95% CI：0.33–0.79；P=0.003）；每增加5分，HR为0.44（95% CI：0.25–0.74；P=0.003）。按三分位分组，T1≤13分、T2为14–17分、T3≥18分。随植物性LCDS三分位升高，总能量及碳水化合物、蛋白质、脂肪、植物蛋白、植物脂肪和盐摄入增加（P<0.05），碳水化合物能量比例下降，而蛋白质和脂肪比例增加（P<0.05）；较高三分位者糖尿病病程更短、高密度脂蛋白胆固醇更高、MEQ评分更低。植物性LCDS与总能量摄入中度相关（Spearman ρ=0.543）。全调整模型中，植物性LCDS的方差膨胀因子（variance inflation factors，VIFs）为1.41，能量摄入为1.50，所有变量VIF为1.12–1.50，未显示明显多重共线性。Bootstrap 1,000次重采样显示，植物性LCDS的HR为0.84（偏倚校正95% CI：0.76–0.94），与主要分析HR 0.85（95% CI：0.76–0.94）相似。
**营养素组成的探索性分析**：采用主要模型进行探索性分析，蛋白质能量比例（HR，0.87；95% CI：0.78–0.98；P=0.021）和脂肪能量比例（HR，0.94；95% CI：0.89–0.99；P=0.020）与主要复合结局呈负相关。
**敏感性分析**：植物性LCDS的负相关在简约模型和扩展模型中持续存在。调整年龄、性别、中心和研究点及能量摄入后，每分HR为0.87（95% CI：0.78–0.96；P=0.009）；额外调整糖尿病病程、吸烟、体力活动、糖尿病肾病和大血管病史后，HR为0.83（95% CI：0.73–0.93；P=0.002）。排除基线大血管疾病后，植物性LCDS的HR为0.86（95% CI：0.75–0.99；P=0.038）；1年landmark分析排除早期事件后，HR为0.87（95% CI：0.77–0.996；P=0.044）。

**讨论总结与研究结论翻译**
讨论部分指出，在日本成人1型糖尿病患者中，LCDS与主要复合结局呈负相关。低碳水化合物饮食减少碳水化合物能量并增加蛋白质和脂肪，可能改善体重、血糖控制、甘油三酯和胰岛素需求，但其长期安全性和与大血管事件或死亡率的关联仍不确定，并可能取决于替代碳水化合物的营养素。LCDS量化低碳水化合物模式，植物性和动物性LCDS区分蛋白质和脂肪来源。美国新发2型糖尿病成人中，强调植物蛋白和脂肪的模式与较低全因死亡率和心血管死亡率相关；日本2型糖尿病中，总LCDS和动物性LCDS与主要复合结局呈负相关。其在1型糖尿病中的相关性仍不确定，因为过度碳水化合物限制可能影响低血糖和酮症。本研究中三种LCDS均与结局呈负相关。与2型糖尿病队列相比，该1型糖尿病队列能量摄入相似，碳水化合物比例更低，脂肪比例更高；日本一般人群碳水化合物提供约55–60%能量，而本研究为49.3%，因此该队列已具有相对低碳水化合物模式，可能反映1型糖尿病饮食管理，但与2型糖尿病比较需谨慎。重要的是，本研究评估的LCDS并不反映极端碳水化合物限制，而是已相对低碳水化合物饮食的1型糖尿病成人中蛋白质和脂肪质量及来源的差异。此外，总、植物和动物LCDS仅在进一步调整总能量摄入后均显著负相关，提示在考察低碳水化合物膳食模式与长期结局关联时，除LCDS反映的营养素组成外，可能还需要考虑总能量摄入。植物性LCDS的负相关可能部分反映植物食物中的纤维、不饱和脂肪酸、多酚和抗氧化剂，其可能减少炎症和氧化应激并改善内皮功能；植物性模式也可能影响肠道微生物群，增加短链脂肪酸产生菌并减少慢性炎症，从而影响动脉粥样硬化。动物性LCDS在完全调整模型中也显著负相关；动物来源蛋白质和脂肪来自鱼和海鲜、乳制品、肉等多种食物，其营养组成和健康效应可能不同，因此动物性LCDS的负相关可能受提供动物来源蛋白质和脂肪的食物来源差异影响。局限性包括：观察性研究不能确立因果关系；问卷膳食评估易受测量误差和回忆偏倚影响；残余混杂仍可能存在；事件数少限制效能和精度，尤其敏感性分析，但其估计与主要分析总体一致；复合结局包括大血管事件和全因死亡率，无法确定关联由非致死事件、死亡或两者驱动；因事件有限未进行单独完全调整分析和竞争风险分析；尽管排除基线大血管疾病和早期事件后分析一致，反向因果仍可能存在；评估三种LCDS带来多重性问题，无前瞻性多重性计划覆盖所有探索性分析，但主要模型中三种LCDS关联在错误发现率校正后仍存在；日本1型糖尿病成人与西方人群在体质指数和宏量营养素摄入方面可能不同，普遍性不确定。
研究结论翻译：总之，LCDS，尤其是植物性LCDS，与大血管事件或全因死亡率呈负相关。替代碳水化合物的蛋白质和脂肪的质量及来源可能与该关联有关。需要更大规模的前瞻性和干预性研究。