《Obesity Reviews》：Eating Behaviors, Dietary Intakes, and Other Lifestyle Behaviors as Mediators of Genetic Susceptibility to Obesity: A Systematic Review
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中介分析（mediation analysis）用于识别解释暴露（此处为肥胖遗传易感性）与结局（此处为肥胖相关性状）之间因果通路的中介变量，为体重管理干预提供潜在靶点。本综述研究人员遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年8月发表于四个数据库（Web o
中介分析（mediation analysis）用于识别解释暴露（此处为肥胖遗传易感性）与结局（此处为肥胖相关性状）之间因果通路的中介变量，为体重管理干预提供潜在靶点。本综述研究人员遵循PRISMA指南，系统检索了截至2024年8月发表于四个数据库（Web of Science、Embase、Medline、CINAHL）的文献，以识别将肥胖遗传或聚合遗传风险评分作为暴露、体质指数（body mass index, BMI）作为结局的中介分析研究。最终纳入29项关注饮食行为、膳食质量、身体活动及其他生活方式因素的研究。饮食行为特质是肥胖遗传易感性最具影响力的中介因素。中介效应分析显示，去抑制（disinhibition）解释了遗传对BMI影响的23%–56%，失控性进食（uncontrolled eating）为6%–23%，饥饿易感性（susceptibility to hunger）为4%–19%，情绪性进食（emotional eating）为4%–15%，饱腹感反应（satiety responsiveness）为8%–10%。在膳食质量方面，脂肪摄入解释了4%–5%的效应，全谷物摄入则解释了1%–2%。身体活动的中介比例为0.3%–23%，久坐时间解释了5%–43%。上述发现强调，行为与生活方式因素在较大程度上中介了肥胖的遗传风险。针对去抑制、失控性进食、饥饿易感性、脂肪摄入、全谷物摄入、身体活动及久坐行为进行干预，可改善肥胖的预防与管理，尤其对于遗传易感性较高的个体。
1 引言（Introduction）
肥胖是一种由脂肪过度蓄积引起的复杂且异质性较强的慢性疾病，与多种慢性病相关，且过去三十年间全球肥胖患病率上升趋势未得到有效遏制。肥胖由遗传与环境因素共同作用所致，个体在体重管理方面存在内在差异。全基因组关联研究已发现多个与肥胖相关的基因位点，但遗传易感性本身并不能完全解释体重随时间的变化，遗传倾向如何转化为体重变化的具体机制仍未阐明。精准生活方式医学（precision lifestyle medicine, PLM）整合个体在生物学、生活方式和环境方面的差异，旨在制定更精准、更具针对性的干预措施。中介分析（mediation analysis）可识别连接暴露与结局因果通路中的中介变量，有助于阐明基因–生活方式交互作用在肥胖发生中的作用。由于遗传易感性不可改变，而行为与生活方式中介因素可通过干预加以调整，因此通过中介分析识别这些可改变因素是肥胖研究的重要方向。本文旨在系统综述运用中介分析识别可改变生活方式因素在肥胖遗传易感性、肥胖表型及相关健康结局关系中中介作用的研究。
2 材料与方法（Materials and Methods）
本综述采用既有的系统文献综述方法，并遵循系统综述与荟萃分析优先报告条目（PRISMA-P）指南。研究在魁北克拉瓦尔大学开展，检索时间截至2024年8月，由健康科学图书馆员提供专业支持。检索平台包括Web of Science、Embase、MEDLINE和CINAHL，检索策略围绕中介/中介变量、遗传易感性/多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）/遗传风险评分（genetic risk score, GRS）、BMI/腰围/体脂等肥胖相关结局、肥胖/超重以及生活方式、饮食、身体活动、睡眠、吸烟等概念构建，排除动物研究及非英语或法语文献。纳入对象涵盖无年龄限制的儿童和成人，纳入纵向、横断面及干预研究。遗传暴露可通过候选基因中与肥胖相关的单个遗传变异，或由全基因组关联研究识别的常见变异加权求和所得的GRS或PRS进行定义。主要结局为反映肥胖表型的体质指数（body mass index, BMI）和腰围（waist circumference, WC）；与肥胖相关的健康结局作为次要结局。使用Covidence软件进行文献管理和去重，两名研究人员独立完成标题/摘要筛选与全文筛选，分歧由第三方裁决。数据提取采用标准化表格，提取变量包括研究目的、设计、人群、中介因素及其评估工具、遗传暴露、主要结局、协变量和中介效应。采用混合方法评价工具（Mixed Methods Appraisal Tool, MMAT）对所有纳入研究进行方法学质量评价。
3 结果（Results）
初步检索共获得557篇文献，最终纳入29项研究。纳入研究覆盖北美、欧洲、中东和非洲等多个地理区域，调查对象涵盖婴幼儿、儿童至老年人等不同生命阶段，以队列研究或基于人群的设计为主，部分采用横断面或实验性设计。多数研究以BMI和WC作为主要肥胖结局，少数研究采用心脏代谢性状或体脂百分比。遗传暴露多为包含数量不等单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）的PRS或GRS；中介因素最常评估的是饮食行为特质，通常采用经过验证的问卷进行测量，部分研究评估膳食摄入、身体活动、久坐行为、吸烟和饮酒等生活方式因素。中介效应检验最常采用自助抽样法（bootstrapping），其次为Sobel检验、Baron和Kenny因果步骤法及结构方程模型。MMAT评价显示，最常见的方法学局限是潜在的无应答偏倚，但所有纳入研究总体质量达到充分标准。共识别出35个潜在中介因素，归为饮食行为、膳食摄入和其他生活方式行为三大领域。在饮食行为领域，去抑制（disinhibition）在3项研究中被确认为中介因素，中介效应范围为23%–56%；饥饿易感性（susceptibility to hunger）为4%–19%；情绪性进食（emotional eating）为4%–15%；饱腹感反应（satiety responsiveness）为8%–10%；失控性进食（uncontrolled eating）为6%–23%；认知性限制（cognitive restraint）和食物愉悦（enjoyment of food）未显示中介作用。在膳食摄入领域，脂肪摄入的中介效应为4%–5%，全谷物摄入为1%–2%，植物性饮食未显示中介作用。在其他生活方式领域，身体活动和心肺适能（cardiorespiratory fitness）的中介效应为0.3%–23%，久坐时间为5%–43%。
4 讨论（Discussion）
本综述旨在综合运用中介分析评价生活方式和行为因素在肥胖遗传易感性与肥胖结局关联中的中介作用，是对团队前期综述的更新，新增17项研究。基于29项研究的分析识别出35个生活方式相关的中介因素，其中多种饮食行为特质，以及脂肪摄入、全谷物摄入、身体活动和久坐行为均被重复识别为显著中介因素，提示这些可改变因素可作为肥胖预防和管理的干预靶点。
4.1 饮食行为（Eating Behaviors）
饮食行为特质作为肥胖遗传易感性中介因素的结果与既往综述结论一致，也与行为易感性理论（behavioral susceptibility theory, BST）高度契合。BST认为，肥胖的遗传倾向通过个体间食欲相关特质的差异表现出来，包括对外部食物线索的高反应性、对内部饥饿信号的敏感性增加以及较低的饱腹感反应。在食物供应充足的环境中，具有较高遗传易感性的个体更可能出现过度进食行为，进而增加肥胖风险。因此，去抑制、饥饿易感性和饱腹感反应等特质反复被识别为遗传影响肥胖风险的关键中介因素。认知性限制在多项研究中未显示显著中介效应，提示其可能更多反映后天习得或社会文化因素，而非内在食欲驱动力，其作用可能更接近调节变量而非中介变量。
4.2 膳食摄入（Dietary Intakes）
脂肪摄入和全谷物摄入是膳食摄入领域最为一致的中介因素，但观察到的效应较为适中，且全谷物摄入的显著中介效应在两项研究中的一项中仅见于男性。全谷物具有较低血糖生成指数（glycemic index, GI）和较高膳食纤维含量，有利于减少能量摄入并支持体重管理；低GI食物还可减弱餐后血糖反应、减少饥饿感并改善食欲调节。高脂食物能量密度高且适口性强，可能增加过度进食和体重增加的风险。高遗传风险个体可能具有较低的饱腹感效率，进食后产生的生理饱腹信号较弱，更容易受到高能量密度和高适口性食物的影响。因此，促进全谷物摄入并降低膳食脂肪摄入或可部分抵消遗传易感性带来的肥胖风险。目前相关证据以观察性研究为主，尚缺乏专门基于遗传易感性评价降低脂肪摄入有效性与安全性的随机对照试验，未来需开展基因型分层随机对照试验以支持个体化膳食建议。
4.3 其他生活方式因素（Other Lifestyle Factor）
身体活动和久坐行为也被识别为肥胖遗传易感性影响肥胖结局的中介因素。身体活动可增加能量消耗，并通过激素反应改善食欲调节，从而缓解遗传易感性带来的正性能量平衡倾向；而较长的久坐时间与低能量消耗和食欲调控受损相关。遗传因素对体力活动水平及静坐行为具有一定影响，这可能使高风险个体在致肥胖环境中更容易处于能量正平衡状态。上述发现提示，具有较高肥胖遗传易感性的个体或可从增加身体活动、减少久坐时间的干预措施中获得更明显的益处，这些干预可作为群体层面指南的重要补充，并整合到针对高风险个体的精准生活方式医学实践中。
4.4 优势与局限性（Strength and Limitations）
本综述的优势在于纳入研究采用了多种遗传暴露评估方式，提供了互补的遗传易感性信息，尤其是全基因组多基因风险评分可更全面地反映肥胖的整体遗传易感性，通常比基于少数变异的风险评分具有更强的预测能力。局限性方面：多数研究未按性别进行分层分析，而饮食行为和膳食质量在男女之间存在差异，性别可能影响中介因素；部分生活方式因素仅在单项研究中报道了显著中介效应，例如零食摄入、少食多餐、暴食、蛋白质、牛奶、酸奶、钠和睡眠等，因未达到至少两项研究重复报告显著中介效应的判定标准而未被归为关键中介因素；当前文献对膳食摄入变量的关注整体少于饮食行为，这可能降低了膳食因素被重复识别的可能性；各研究在遗传暴露评估、中介因素测量工具和结局评估方式上存在较大异质性，部分使用自我报告或主观问卷，部分依赖客观生理测量，可能造成结果差异；此外，综述存在发表偏倚的潜在风险，但多数纳入研究同时检验多个生活方式因素，使零结果研究仍可基于其他阳性发现发表，一定程度上减轻了该偏倚的影响。
5 结论（Conclusion）
识别介导肥胖遗传易感性的生活方式行为，有助于深入理解基因在肥胖发生中的作用。本综述提示，去抑制、失控性进食、饥饿易感性、脂肪摄入、全谷物摄入、身体活动和久坐行为是遗传易感性与肥胖相关结局之间重要的中介因素，这些因素的识别也凸显了基因–环境交互作用在肥胖中的关键作用，说明个体在致肥胖环境中的易感性并不均等。在精准生活方式医学框架下，针对上述中介因素并结合行为改变技术开展个体化干预，有望提高肥胖预防和治疗的有效性与依从性，尤其对于具有较高遗传风险的个体；同时，未来需要进一步完善表型和行为评估工具，并通过多学科团队合作与环境支持，促进长期可持续的体重管理。
