《Animal Cells and Systems》：Matching developmental timelines of fish, frog, mouse and human brains
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中枢神经系统（central nervous system, CNS）的整体结构和发育在脊椎动物中高度保守。神经发生高峰通常先于星形胶质细胞发生的主要波次；在关键期内形成并修剪过量的突触；随着大脑成熟，神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric
中枢神经系统（central nervous system, CNS）的整体结构和发育在脊椎动物中高度保守。神经发生高峰通常先于星形胶质细胞发生的主要波次；在关键期内形成并修剪过量的突触；随着大脑成熟，神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）从去极化转变为超极化。这些关键发育事件的顺序在小鼠、爪蟾（Xenopus）和斑马鱼等脊椎动物模式生物中大致相似。尽管存在这种总体相似性，但每个事件的相对持续时间差异显著，并且诸如哺乳动物胎生等关键事件在鱼类或蛙类中并不发生。在将某一物种的研究结果转化到另一物种时，必须考虑这些差异。在本综述中，研究人员比较了若干与在动物模型中模拟人类疾病相关的发育事件，包括小胶质细胞定植和血脑屏障形成。研究人员还提供了比较性的发育时间线，作为转化神经科学研究的资源。
1. 引言
中枢神经系统（central nervous system, CNS）的整体结构和发育程序在脊椎动物中高度保守。三种脊椎动物模型被广泛用于研究脑发育：小鼠（Mus musculus）、斑马鱼（Danio rerio）和蛙类（主要为二倍体物种热带爪蟾Xenopus tropicalis和异源四倍体物种非洲爪蟾Xenopus laevis）。每种模型都具有独特的优势。关键的发育事件，包括神经发生、胶质细胞发生、突触形成和环路精炼，在脊椎动物中遵循保守的顺序。然而，这些事件的时间尺度差异显著，例如在人类胎儿中持续数月的过程通常在斑马鱼和爪蟾幼虫中数天内完成。研究人员接下来比较了斑马鱼、爪蟾、小鼠和人类发育过程中与人类疾病相关的选定细胞发育里程碑的时间点。
2. 早期发育框架
2.1. 神经管形成与小胶质细胞进入
脊椎动物CNS起源于神经板，在神经管形成过程中折叠形成神经管。神经管内的神经祖细胞产生CNS中的神经元和大胶质细胞。神经管形成后不久，原始髓系细胞进入神经管并分化为小胶质细胞。同时，血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）开始通过内皮细胞、周细胞和神经祖细胞之间的相互作用形成，星形胶质细胞后来参与BBB的成熟和维持。在人类中，神经管形成发生在妊娠第3周左右，随后在第4周出现小胶质细胞进入。
2.2. 区域特化
随着神经管的进一步发育，祖细胞沿头尾轴和背腹轴获得区域特性。沿身体长轴，神经管分为头端脑和尾端脊髓。脑再细分为五个次级囊泡，分别产生相应的结构。背腹特化在脊髓中最明显，背侧翼板产生感觉神经元，腹侧基板产生运动神经元。在人类中，这些区域特性大约在妊娠第4周建立。
2.3. 神经发生
神经发生始于神经祖细胞的增殖，随后其不对称分裂产生分化的神经元。新生神经元迁移并形成组织学上的有序结构。放射状胶质细胞既充当神经干细胞，又作为神经元迁移的支架。兴奋性神经元起源于端脑背侧（皮层）的祖细胞并沿放射状胶质迁移，而大多数抑制性中间神经元则起源于端脑腹侧（下皮层）并向皮层切向迁移。在人类中，神经发生贯穿整个产前时期。
2.4. GABA-A受体极性转换与突触发生
GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，在未成熟神经元中通常具有去极化作用，随着发育进程变为超极化。这种GABA从兴奋到抑制的转变是由神经元分化过程中细胞内氯离子浓度降低驱动的。在人类中，GABA极性转换发生在围产期，而突触发生持续至青春期。
2.5. 活性依赖的突触精炼
神经元之间的突触连接最初过度产生，随后通过活性依赖机制进行精炼。持续活跃的突触得到加强，而不太活跃的突触被消除。这一过程发生在特定的关键期内。在人类中，关键期始于婴儿期，并因环路而异。
2.6. 髓鞘形成
长距离环路的高效信号传递依赖于轴突的髓鞘形成。在CNS中，髓鞘由包裹轴突的少突胶质细胞产生。在人类中，大部分大规模的髓鞘形成发生在出生后。
2.7. 胶质细胞发生
继神经发生之后，神经祖细胞分化为胶质细胞。少突胶质细胞谱系细胞出现在胚胎晚期，而星形胶质细胞则在放射状胶质终末分化时产生。星形胶质细胞通过与神经元和血管相互作用，参与突触调节和BBB形成。在人类中，胶质细胞发生在产前开始并在出生后继续。
3. 分期系统
3.1. 分期
人类胚胎发育通常用卡内基系统描述，将前8周划分为23个阶段。此后常用妊娠周（gestational week, GW）和产后月或年。小鼠发育使用泰勒分期系统，但更常用受孕后天数（胚胎日，E）或出生后天数（出生后日，P）来描述。爪蟾发育通常根据Nieuwkoop和Faber（NF）分期，斑马鱼发育以受精后小时或天数（hours/days post-fertilization, hpf/dpf）追踪。虽然物种间的直接分期比较困难，但NF 45–54期的爪蟾蝌蚪可视为拥有完全发育的幼体脑。斑马鱼和爪蟾均在早期幼体阶段（3–4 dpf）开始显示神经系统的最初功能成熟。
3.2. 跨物种发育时间线的对齐
一些关键里程碑被用于跨物种对齐神经发育阶段。例如，P7小鼠的CNS被认为相当于新生儿人类。然而，这种类比在羊膜外脊椎动物中往往不成立。一周龄的斑马鱼幼虫和爪蟾蝌蚪常被用于行为学检测，此时它们的感知运动系统已具备行为能力，但多个发育过程仍不成熟。因此，从神经发育角度看，自由游动的斑马鱼和爪蟾幼虫的CNS与人类围产期或婴儿早期阶段共享若干特征。
4. 各脊椎动物物种关键里程碑的时间点
4.1. 小胶质细胞定植
小胶质细胞来源于侵入发育中CNS的原始髓系祖细胞。人类中，定植是一个从GW 4–5开始的漫长过程。小鼠中，定植始于E9.5–E10.5。爪蟾中，定植始于NF 22期左右。斑马鱼中，胚胎小胶质细胞前体在侧板中胚层特化，早在26–30 hpf就定植于脑。
4.2. GABA-A受体极性转换
GABA的兴奋-抑制转换由神经元分化过程中氯离子转运蛋白的差异表达驱动。人类中，转换发生在足月附近，因脑区而异。小鼠中，GABA通常在第一周出生后变得具有抑制性。爪蟾中，该转换在视顶盖于NF 45–49期被观察到。斑马鱼中，该转换在视顶盖于4–9 dpf期间被记录。
4.3. 突触精炼
神经元环路由硬连线遗传程序构建，随后通过活性依赖方式优化。视觉环路中突触精炼的时间点已在各物种中被记录。小鼠中，外侧膝状体（lateral geniculate nucleus, LGN）的眼特异性分离在P14完成。爪蟾和斑马鱼幼虫主要为单眼视觉，缺乏脑中的眼特异性分层。最显著的差异在于时间窗口的尺度。
4.4. 星形胶质细胞发生
星形胶质细胞对CNS稳态至关重要。人类中，星形胶质细胞主要在GW 18–30期间由放射状胶质产生。小鼠中，胶质细胞发生开关始于E16左右，在出生后前三周达到高峰。爪蟾中，GFAP阳性细胞早在NF 24期出现，但主要作为放射状胶质细胞存在。斑马鱼中，表达谷氨酸天冬氨酸转运体的细胞在大约4 dpf时转变为成熟星形胶质细胞。
4.5. 少突胶质细胞发生与髓鞘形成
少突胶质细胞是特化的胶质细胞，包裹多个轴突形成髓鞘。人类中，早期少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）在GW 10左右于前脑被检测到。小鼠中，第一波OPCs出现在E12.5左右。爪蟾中，少突胶质细胞在NF 47–48期出现在发育中的视神经。斑马鱼中，OPC特化始于约36 hpf，少突胶质细胞在约3 dpf开始髓鞘化轴突。
4.6. 血脑屏障形成
BBB保护CNS免受循环毒素、病原体和波动激素的影响。人类中，屏障在GW 12左右开始紧密化。小鼠中，BBB在胚胎期E13.5至E15.5之间经历快速成熟。爪蟾中，功能性证据表明在NF 55期左右存在功能性BBB，而在NF 47期屏障更具渗透性。斑马鱼中，Claudin-5和ZO-1的表达始于约3 dpf，建立起对大分子的功能性限制屏障。
4.7. 大脑皮层发育
端脑沿背腹轴分为两个主要区域：背侧皮层和腹侧下皮层。六层大脑皮层仅存在于哺乳动物中。人类和小鼠中，皮层分层以由内向外的模式在E12–E18（小鼠）和GW 8–GW 24（人类）之间发育。爪蟾中，皮层缺乏层状新皮层，遵循由外向内的迁移模式。斑马鱼中，端脑通过外翻而非外翻发育，导致独特的排列。
4.8. 其他脑区
与其他皮层区域（如内侧和腹侧皮层）以及下皮层相比，大脑皮层的跨物种差异更大。尽管存在结构差异，由同源脑区控制的行为似乎是保守的。
5. 结论
5.1. 事件总结
本综述讨论的关键发育里程碑总结了非羊膜物种如何快速发育功能性神经环路以适应外部环境，而哺乳动物则经历显著延长的成熟过程。
5.2. 爪蟾和斑马鱼幼虫中短暂的突触精炼期
尽管基本事件顺序在各物种间共享，但这些过程的时间缩放深受生物体发育策略的影响。突触精炼的延长可能有助于人类大脑复杂的计算能力和认知灵活性。
5.3. 利用爪蟾和斑马鱼幼虫进行的转化研究
斑马鱼幼虫和爪蟾蝌蚪快速成熟的脑具有独特优势。它们相对不成熟的BBB使得神经发育疾病的药理学建模成为可能。在解释来自爪蟾和斑马鱼的实验结果时，必须认识到所讨论的发育时间线差异。
