PNIPAM基水凝胶的热相行为：不同场景及其在可注射水凝胶设计中的意义

《Gels》：Thermal Phase Behavior of PNIPAM-Based Hydrogels: Different Scenarios and Implications in Injectable Hydrogel Design

　　

聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)基水凝胶因其低临界溶解温度(LCST)接近生理温度，作为“智能”材料在多种生物医学应用中具有重要价值和广泛需求。PNIPAM基可注射水凝胶的基础生物医学应用包括药物控释、组织工程、伤口愈合和癌症治疗。本综述总结了PNIPAM基体系在不同条件下的热相行为，包括聚合物溶液中物理凝胶化的不同场景以及化学交联水凝胶中的体积相转变。研究讨论了线团-球粒相转变的热力学、其与凝胶形成的关系以及PNIPAM基水凝胶相转变的潜在机制，同时探讨了可能影响这些过程的外部参数。综述考虑了PNIPAM基体系观察到的不同类型相图，特别关注凝胶化与线团-球粒转变分离发生的情形。可注射平台的合理设计应建立在对PNIPAM基体系相行为的深入理解之上，以实现可控且可重复的性能。

论文主体内容总结

1. 引言

1.1 热响应水凝胶

刺激响应型或“智能”水凝胶因其独特的相行为而备受关注，主要应用于生物医学领域。热响应聚合物是最广泛研究的智能材料之一，其相行为可由体温调控。多数热响应水凝胶基于LCST型聚合物。PNIPAM的LCST约为32°C，通过引入亲水或疏水单元可调节其转变温度。物理水凝胶通过氢键、疏水相互作用、离子相互作用和链缠结等非共价键维持，可发生可逆凝胶化；化学交联则提供稳定且可重现的三维网络。

1.2 热响应水凝胶的应用

热响应水凝胶的基础应用集中于生物医学工程，尤其是新型控释给药系统。PNIPAM基体系在癌症治疗、组织工程支架、伤口敷料、传感器及植入式生物电子学等领域均有应用。非医学应用包括节能智能窗、太阳能驱动界面蒸发、软体机器人、果蔬保鲜、防伪标签及智能锌离子电池等。

1.3 可注射PNIPAM基水凝胶

可注射热响应水凝胶通过注射方式以溶液形式给药，体内温度超过凝胶化温度后原位形成凝胶。在药物递送中，形成的凝胶以受控方式释放负载药物；在组织工程中，含细胞支架以粘性流体注入受损组织。可注射PNIPAM基水凝胶的基本应用包括癌症治疗中的瘤内化疗药物递送、骨关节炎治疗、伤口处理及疾病模型构建。在设计可注射水凝胶时，线团-球粒转变/凝胶化温度是基本性能标准，同时需考虑液相粘度和剪切稀化行为。药物释放机制包括扩散控制、溶蚀控制、化学控制和溶胀控制四种。PNIPAM的局限性包括机械强度不足、突释效应、皮层效应和脱水收缩等。

2. PNIPAM线团-球粒转变的热力学

2.1 PNIPAM的相图

PNIPAM水凝胶属于LCST型水凝胶。低于LCST时，聚合物形成水合线团；加热至LCST以上，聚合物链发生大量脱水，疏水相互作用促使链聚集形成致密球粒。该过程由吉布斯自由能控制，属于熵驱动过程。PNIPAM-水体系呈现特征性U形相图。对于交联聚合物，相转变表现为体积相转变(VPT)。

2.2 PNIPAM的II型临界相行为

经典Flory-Huggins理论无法完全描述PNIPAM的相行为。Afroze等人采用同时依赖温度和浓度的相互作用参数g(φ,T)，确定了PNIPAM属于II型临界相行为，具有单一非零临界浓度φ_c = 0.43和临界温度T_c = 299.5 K。

2.3 协同水合作用

Okada和Tanaka提出的协同水合理论认为PNIPAM链上相邻水合基团之间存在正相关，该正相关由疏水性异丙基侧基维持，通过修正的χ参数描述，可解释观察到的相图和窄温度区域的相转变。

2.4 两亲性聚合物的两态理论

Jarkova等人基于疏水(H)和亲水(P)单元的两态理论描述两亲性聚合物的相行为，预测了特定温度下的一级线团-球粒转变。

2.5 分子动力学模拟

多项分子动力学研究显示，在T < LCST时线团构象更有利，在T > LCST时球粒构象更有利。不同模拟模型对转变级数的结论存在分歧。

2.6 水的平均能量作为控制PNIPAM相转变的因素

Bischofberger等人认为PNIPAM链的疏水水合由体相水的平均能态控制，相转变主要取决于体相水与壳层水的能量差。

2.7 交联凝胶中的相转变

交联凝胶的相转变表现为体积变化。Flory-Rehner模型认为总自由能由混合贡献和弹性贡献组成。Afroze等人表明PNIPAM水凝胶存在三相平衡，导致VPTT处的浓度跳变和不连续溶胀行为。交联密度增加使转变变宽且VPTT降低。

3. 由线团-球粒转变控制的凝胶化和水凝胶相行为

3.1 线团-球粒转变机制

PNIPAM在T < LCST时呈伸展构象，每聚合物单元结合多达11个水分子。加热至LCST时，经历热涨落增强、疏水片段相互作用、疏水簇形成及氢键重组等步骤。FTIR和拉曼光谱研究证实了疏水基团和酰胺基团在脱水过程中的参与。

3.2 PNIPAM溶液中物理凝胶化机制

物理凝胶化机制包括链缠结、胶束堆积形成液晶有序结构、ABA三嵌段共聚物形成花状结构桥接渗流网络、以及柱状胶束形成弹性网络等。Suvarna等人提出胶束堆积的三种机制：单胶束堆积、胶束间桥接堆积和胶束冠塌缩堆积。

3.3 交联水凝胶中相转变机制

2D相关红外光谱研究表明，加热时链塌缩通过多中间态或连续过程进行，而冷却时链恢复为单步过程。NMR研究将水凝胶脱水描述为两阶段过程：第一阶段主链通过疏水相互作用重排，第二阶段亲水片段氢键断裂及疏水基团周围“水笼”破坏。

4. 由线团-球粒转变控制的凝胶化：实例

多项研究通过联合使用浊度/DSC和流变学技术证实了凝胶化与线团-球粒转变为同一过程。例如，BTA-PNIPAM超分子体系的浊点温度与凝胶化温度一致；PNIPAM-g-PDMA共聚物的凝胶化温度与LCST的关系取决于浓度；PNIPAM-聚谷氨酸水凝胶的相转变温度在DSC和流变学研究中均为28.2°C。可注射水凝胶设计需考虑聚合物化学结构、分子架构、分子量和交联密度等因素。

5. 盐对PNIPAM基聚合物相转变的影响

盐的影响遵循Hofmeister序列。亲液盐（kosmotropes）通过破坏聚合物-水氢键降低相转变温度，产生“盐析”效应；离液盐（chaotropes）稳定氢键使转变温度升高，产生“盐溶”效应。三种基本机制包括：酰胺基团氢键受阻、水合阴离子增加疏水基团周围空穴表面张力、以及离子直接结合酰胺基团。NMR研究表明盐主要影响疏水键形成的热力学（阶段I），对酰胺-水氢键解离的热力学影响甚微。在可注射水凝胶设计中，应在实际使用介质中研究凝胶化行为。

6. PNIPAM在压力和机械应力下的相行为

PNIPAM水溶液的压力-温度相图呈钟形：低压下浊点随压力升高，约60 MPa处达到最大值，随后压力升高导致转变温度降低。高压下PNIPAM-水氢键减弱、转变变宽、脱水程度降低。剪切流可使球粒在LCST以上转变为伸展线团。交联水凝胶的VPTT在低压下随压力升高，高压下降低。机械约束可导致两相共存现象，拉伸可使一级转变转变为二级转变。

7. 凝胶化作为与线团-球粒转变分离的过程

7.1 三支相图

部分PNIPAM基聚合物的凝胶化与线团-球粒转变为分离过程，呈现三支相图，包含四个区域：透明溶胶(Sol1)、浊溶胶(Sol2)、透明凝胶(Gel1)和浊凝胶(Gel2)。凝胶化温度随浓度显著降低，而线团-球粒转变温度几乎与浓度无关。

7.2 凝胶化与线团-球粒转变为分离过程的实验实例

等规-rich PNIPAM、无规PNIPAM、PNIPAM共聚物等多种体系均观察到透明凝胶在低于LCST的温度形成。Wang等人通过Winter-Chambon准则确定凝胶点，获得无规PNIPAM的三支相图并定义了“预凝胶”态。RAFT共聚合成的PNIPAM-聚丙交酯接枝共聚物也表现出分离的凝胶化与线团-球粒转变过程。

7.3 低于LCST温度下凝胶化的机制

低于LCST的凝胶化需要达到临界重叠浓度c*。Li等人提出，加热时脱水NIPAM单元和丁基基团之间形成疏水微域，作为物理交联点阻止链塌缩和聚集，形成透明凝胶网络。进一步加热导致塌缩链的胶束堆积形成浊凝胶，继续加热则发生宏观相分离和脱水。