Firmonertinib治疗EGFR P-loop和αC-helix压缩（PACC）突变晚期非小细胞肺癌：临床前活性与1b期FURTHER研究

《Cancer Cell》：Firmonertinib in advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor P-loop and αC-helix compressing mutations

　　

P-loop和αC-helix压缩（PACC）突变构成非小细胞肺癌（NSCLC）中表皮生长因子受体（EGFR）突变的一个结构上独特亚组，治疗选择有限。Firmonertinib是一种每日一次口服、具有脑穿透性、突变选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），带有独特的三氟乙氧基侧链。Firmonertinib在EGFR PACC突变细胞和异种移植模型中具有高抗增殖疗效。在1b期FURTHER研究（NCT05364073）中，转移性EGFR PACC突变NSCLC患者随机接受一线Firmonertinib 160 mg（n = 25）或240 mg（n = 22）治疗，确认客观缓解率（ORR）分别为43%和68%，中位缓解持续时间分别为未达到和14.6个月，中位无进展生存期分别为11.1和16.0个月；治疗相关不良事件导致剂量降低（19%和24%）和终止治疗（3%和0%）。基线脑转移患者的颅内ORR为47%（8/17）。结果支持在EGFR PACC突变NSCLC患者中进一步研究一线Firmonertinib。

该论文发表于《Cancer Cell》。研究背景方面，EGFR激活基因组改变是NSCLC常见驱动因素，在亚洲患者中占40%–60%，在白人患者中占10%–20%，突变主要位于外显子18–21，编码酪氨酸激酶结构域。基于结构-功能分类，EGFR突变分为经典/经典样突变、T790M样突变、外显子20环插入（ex20ins）和P-loop和αC-helix压缩（PACC）突变。PACC突变约占EGFR突变的12%，包括G719X、S768I和E709X，可为单一或复合突变，多映射至EGFR激酶结构域ATP结合口袋内表面，改变对ATP竞争性EGFR TKI的敏感性。目前指南对G719X或S768I患者推荐osimertinib和afatinib，但支持数据有限，其他PACC突变缺乏明确指南；真实世界一线治疗包括osimertinib、afatinib及化疗联合或不联合免疫治疗，但患者结局仍差。Firmonertinib是第三代EGFR TKI，含吡啶基-嘧啶核心和三氟乙氧基侧链，临床前对多种EGFR突变具有高活性和脑穿透性。因此，研究人员开展研究以评估firmonertinib对EGFR PACC突变的临床前活性，并在1b期FURTHER试验中评估晚期EGFR PACC突变NSCLC患者的临床活性、CNS活性和ctDNA动态。

关键技术方法概述：研究人员利用AACR Project GENIE v13数据库（19,208例NSCLC）分析PACC突变频率和共突变；采用分子建模（Molecular Operating Environment，2ITN EGFR晶体结构）比较firmonertinib与osimertinib结合G719S；在工程化Ba/F3细胞系（单/复合PACC突变，A431野生型EGFR对照）检测IC₅₀；在Ba/F3细胞来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型（LU-01-1113、LU-01-1624）评估体内抗肿瘤活性；开展全球1b期FURTHER试验（NCT05364073，40个中心、10个国家，PACC队列随机接受160或240 mg QD）；用PredicineCARE NGS对血浆ctDNA进行152基因分析。样本队列来源包括GENIE数据库和FURTHER试验患者。

研究结果包括以下小标题。第一，EGFR PACC突变及共突变在NSCLC中的发生率：基于GENIE v13，19,208例NSCLC中检测到470例独特患者携带643个EGFR PACC突变，约占2.4%；多数为外显子18和20错义突变，最常见G719X（40.7%）、S768I（20.7%）、E709X（10.3%）。31%患者仅有PACC突变，69%合并另一EGFR突变，其中33%为PACC+PACC、27%为PACC+经典/经典样、9%为PACC+其他；最常见共突变为TP53，在PACC、经典/经典样和ex20ins中分别占51%、58%和50%。结论提示PACC突变具有与经典/经典样和ex20ins相似的肿瘤驱动共改变。

第二，Firmonertinib对EGFR PACC突变体活性的临床前证据：分子结构分析显示，firmonertinib通过丙烯酰胺基团与C797共价结合G719S，其独特三氟乙氧基侧链位于L792和P794形成的部分疏水口袋，提供osimertinib所没有的额外接触点。Ba/F3细胞中，firmonertinib及其活性代谢物AST5902对单一和复合PACC突变的IC₅₀低于osimertinib；临床剂量下总活性药物浓度低于野生型EGFR A431细胞的IC₅₀，显示选择性。在Ba/F3 G719A CDX和G719A+S768I PDX模型中，30和45 mg/kg剂量（约相当于人体160和240 mg QD）显著抑制肿瘤生长。结论为firmonertinib剂量依赖性抑制EGFR PACC突变肿瘤生长。

第三，1b期FURTHER临床试验：该全球1b期剂量递增和扩展研究中，PACC队列患者随机接受160 mg QD（n=31）或240 mg QD（n=29），多数为女性、亚洲人、从未吸烟；53%为复合PACC，47%为单一PACC；77%具有频繁PACC突变（G719X和/或S768I）；33%基线有脑转移史或存在脑转移；75%未接受过系统治疗。一线治疗ORR分别为43%（95% CI 23%–66%）和68%（95% CI 45%–86%）；二线及以上ORR分别为20%和43%。一线中位缓解持续时间分别为未达到和14.6个月；中位PFS分别为11.1和16.0个月，风险比为0.83（95% CI 0.37–1.87；p=0.65）。240 mg组肿瘤缩小更深（?55.3% vs ?38.4%）。17例基线可评估无症状CNS疾病患者中，颅内ORR为47%（8/17），其中41%（7/17）达完全缓解。安全性方面，TRAE发生率160 mg组为86%、240 mg组为87%；≥3级TRAE分别为21%和22%；因TRAE剂量降低分别为17%和21%，终止治疗分别为5%和7%；PACC队列仅1例因TRAE终止，最常见TRAE为腹泻。结论为firmonertinib对EGFR PACC突变NSCLC具有稳健、持久抗肿瘤活性，240 mg QD可能优于160 mg QD。

第四，接受Firmonertinib治疗的EGFR PACC突变NSCLC患者中的ctDNA动态：44例一线患者有ctDNA数据，28例基线可检测EGFR PACC突变；TP53突变占50%、PIK3CA突变占7%、EGFR扩增占10%。21例有其他基因共突变患者中，15例（71%）PACC变异等位基因频率（VAF）高于其他突变，提示PACC突变为早期和主导肿瘤事件。25例有C3D1配对样本患者中，80%（20/25）实现完全分子缓解，即PACC ctDNA清除。有完全分子缓解者确认ORR为70% vs 20%，中位PFS为15.1个月 vs 3.0个月；基线PACC ctDNA不可检测者确认ORR为38%，中位PFS未达到。结论为ctDNA清除与更好临床结局相关，但样本量有限。

讨论部分总结：PACC突变是EGFR激酶结构域独特类别，结构上预测改变P-loop或αC-helix，限制TKI结合。Firmonertinib的三氟乙氧基侧链提供额外接触点，体外活性优于osimertinib，并在CDX/PDX模型中转化为肿瘤消退。FURTHER一线治疗显示稳健持久抗肿瘤活性，240 mg QD的ORR、缓解深度和中位PFS均优于160 mg QD，且安全性相似。PACC突变中69%为复合突变，FURTHER中复合PACC一线ORR数值高于单一突变，但患者数有限。ctDNA分析中，基线不可检测者PFS最长，清除者次之，未清除者较差；firmonertinib的ctDNA清除率为80%，与osimertinib一线常见EGFR突变研究相似，高于sevabertinib在HER2突变中的结果，但样本量有限。CNS活性方面，17例基线可评估无症状CNS疾病患者确认颅内ORR为47%，含41%完全缓解。安全性可管理，因TRAE终止治疗≤7%，PACC队列无治疗相关肺炎/间质性肺病（ILD）。与UNICORN研究中osimertinib（ORR 55%，中位PFS 9.4个月）和ACHILLES研究中afatinib（ORR 62%，中位PFS 10.6个月，≥3级腹泻>20%）相比，firmonertinib 240 mg QD的ORR为68%、中位PFS为16.0个月且安全性可管理。240 mg QD因疗效更优且安全性相似，被选入全球随机3期ALPACCA试验（NCT07185997），比较firmonertinib与研究者选择的osimertinib或afatinib一线治疗EGFR PACC突变NSCLC。研究局限性包括各队列样本量小、随访相对较短，无法评估特定PACC突变、共突变及吸烟状态等因素对结局的影响。结论翻译：总之，研究人员的研究确立，firmonertinib独特分子结构使其在EGFR PACC突变体激酶结构域内产生额外结合接触点，增强对EGFR PACC突变细胞系和动物模型的活性；这些发现转化为临床活性，firmonertinib在单一和复合EGFR PACC突变的NSCLC患者中显示出有前景的稳健、持久抗肿瘤活性，并具有可耐受的安全性。