《Cells》：Neuroimmune–Lipid Crosstalk in Chronic Itch: Molecular Mechanisms from Skin Surface to Cerebral Cortex
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慢性瘙痒是一种复杂的感官障碍，源于表皮屏障功能障碍、免疫信号传导、外周感觉神经元、脊髓回路和幕上网络之间的相互作用。生物活性脂质既作为皮肤屏障的结构成分，又作为信号介质参与这一神经免疫交互作用。改变的神经酰胺组成和鞘脂代谢伴随屏障功能障碍，而鞘氨醇-1-磷酸（
慢性瘙痒是一种复杂的感官障碍，源于表皮屏障功能障碍、免疫信号传导、外周感觉神经元、脊髓回路和幕上网络之间的相互作用。生物活性脂质既作为皮肤屏障的结构成分，又作为信号介质参与这一神经免疫交互作用。改变的神经酰胺组成和鞘脂代谢伴随屏障功能障碍，而鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、神经酰胺-1-磷酸（C1P）、类花生酸和自分泌运动因子来源的溶血磷脂酸（LPA）调节炎症和感觉通路。特别地，实验性研究表明S1P–S1PR3–瞬时受体电位（TRP）信号通路和LPA受体通路参与外周瘙痒感受，尽管它们与人类慢性瘙痒的因果相关性尚未完全确立。这些机制与包括白细胞介素（IL）-31、胸腺基质淋巴细胞生成素和IL-33在内的细胞因子相互作用，增强感觉神经元反应性。在脊髓背角内，胃泌素释放肽（GRP）/GRPR依赖性回路整合瘙痒觉输入，并受神经免疫信号调节，可能促进中枢敏化。幕上感觉、情感、动机和奖赏相关网络可能进一步强化痒-抓循环。本综述整合了脂质代谢、神经免疫信号和跨外周、脊髓及幕上水平的神经可塑性，重点聚焦特应性皮炎（AD）、结节性痒疹（PN）、银屑病和系统性瘙痒性疾病，并讨论了基于机制的慢性瘙痒治疗策略和研究优先方向。
3. Tier 1—外周皮肤：生物活性脂质作为神经免疫介质
3.1. 表皮神经酰胺稳态与屏障功能障碍
角质层（SC）脂质基质主要由神经酰胺、游离脂肪酸和胆固醇组成，对维持表皮通透性屏障功能至关重要。表皮神经酰胺合成涉及协调的脂肪酸延伸、ω-羟基化、神经酰胺合成和酰化。极长链脂肪酸延伸酶（ELOVL）生成长链和超长链脂肪酸，细胞色素P450家族4亚家族F成员22（CYP4F22）介导ω-羟基化，神经酰胺合酶3（CERS3）将这些脂肪酸整合入神经酰胺种类，而patatin样磷脂酶结构域蛋白1（PNPLA1）催化形成ω-O-酰基神经酰胺。来自人类AD皮肤和实验模型的证据表明，2型细胞因子，特别是白细胞介素（IL）-4和IL-13，通过STAT6依赖性抑制脂肪酸延伸途径改变表皮脂质代谢，从而减少长链和极长链神经酰胺的产生。这些变化与屏障相关神经酰胺亚类的耗竭和向短链神经酰胺种类的转变相关，进而扰乱SC脂质组织，增加对水和环境物质的通透性。
3.2. S1P–S1PR3–TRPA1瘙痒觉轴
3.2.1. 受体药理学与体外证据
S1P通过五种G蛋白偶联受体S1PR1–5传递信号。在小型背根神经节（DRG）神经元中，S1PR1和S1PR3是主要的S1P受体亚型。体外膜片钳和钙成像研究显示，S1P通过S1PR1依赖性PI3K–p38信号增强辣椒素诱发电流，从而提高TRPV1反应性。重要的是，S1PR3介导一种独特的浓度依赖性反应：纳摩尔浓度的S1P激活S1PR3信号，通过Gβγ、磷脂酶C和蛋白激酶Cε导致瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）致敏、Ca2+内流和动作电位产生。
3.2.2. 体内证据与临床相关性
皮内注射低剂量S1P可诱导小鼠搔抓行为，而高剂量则以S1PR3依赖性方式同时诱发搔抓和疼痛相关行为。基因敲除或药理学抑制S1PR3显著减少S1P诱发的搔抓。临床观察显示，AD患者血清S1P水平升高并与疾病严重程度相关，但皮肤神经酰胺耗竭与S1P信号增加及临床瘙痒严重程度之间的直接代谢关系尚未建立。
3.2.3. S1P信号的潜在脊髓相关性
S1P信号也存在于脊髓中，鞘氨醇激酶1/2和S1P受体在星形胶质细胞等胶质细胞群体中表达。星形胶质细胞S1PR1的激活可促进NLRP3炎症小体信号、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α释放、谷氨酸能稳态破坏以及背角神经元兴奋性增加，但这些发现并未建立痒特异性的S1P通路。
3.3. 神经酰胺-1-磷酸、cPLA2α和类花生酸介导的致敏
C1P通过神经酰胺激酶（CERK）磷酸化神经酰胺生成，直接与胞浆磷脂酶A2α（cPLA2α）相互作用并促进其转位至细胞膜，从而促进花生四烯酸（AA）释放。AA通过环加氧酶途径转化为前列腺素E2（PGE2）和前列环素（PGI2），这些介质可通过EP1和IP受体依赖的信号降低TRPV1激活阈值。AA也可通过5-脂加氧酶途径代谢生成白三烯B4（LTB4），LTB4通过BLT1和BLT2受体参与感觉神经元激活和炎症细胞募集。在小鼠模型中，药理学抑制5-脂加氧酶或BLT受体减弱了IL-31诱发的搔抓。
3.4. 溶血磷脂酸与自分泌运动因子轴
3.4.1. 胆汁淤积性和尿毒症性瘙痒中的ATX–LPA轴
LPA是由分泌型溶血磷脂酶D自分泌运动因子（ATX；ENPP2）从溶血磷脂酰胆碱（LPC）生成的主要生物活性甘油磷脂。在胆汁淤积性瘙痒中，血清ATX活性与瘙痒强度强相关，优于多种候选致痒原。相比之下，LPA在慢性肾脏病相关瘙痒（CKD-aP）中的作用远不如在胆汁淤积性瘙痒中明确。
3.4.2. LPA受体亚型与中枢参与
LPA通过至少六种G蛋白偶联受体LPAR1–6发挥生物学效应。皮内LPA通过LPAR5依赖性信号诱导小鼠搔抓行为。在羟氯喹诱导的痒模型中，Lpar5缺陷小鼠搔抓减少，而Lpar2缺陷小鼠搔抓增强，提示LPA受体亚型的平衡可影响瘙痒反应的程度。
3.5. IL-31与脂筏-神经免疫界面
IL-31主要通过活化Th2细胞产生，通过由IL-31RA和制瘤素M受体β组成的异二聚体受体复合物信号传导，该复合物在皮肤感觉神经元亚群上表达。IL-31信号还涉及JAK依赖性通路，增强TRPV1和TRPA1表达感觉神经元的反应性。在角质形成细胞中，IL-31可抑制ELOVL3表达，可能限制正常表皮神经酰胺组成所需的极长链脂肪酸合成。IL-31在结节性痒疹（PN）中尤为关键，其表达增加与瘙痒严重程度相关，而抗IL-31RA单克隆抗体nemolizumab在III期OLYMPIA项目中显示出显著的止痒效果。
4. Tier 2—脊髓：下游瘙痒回路与神经免疫放大
4.1. 脊髓瘙痒中继回路
脊髓背角（SDH）通过涉及胃泌素释放肽（GRP）及其受体GRPR的特化中间神经元回路处理瘙痒觉信号。GRPR表达神经元集中于浅层背角，包含形态和功能不同的中间神经元群体。在实验性慢性瘙痒模型中，兴奋性突触传递到脊髓GRPR表达神经元得到增强，神经元正五聚蛋白2（NPTX2）通过促进AMPA型谷氨酸受体在GRPR表达神经元兴奋性突触上的聚集，参与这种可塑性。
4.2. 小胶质细胞NLRP3–IL-1β–GRPR放大环路
一项2023年研究提供了脊髓小胶质细胞在实验性慢性瘙痒中放大瘙痒中继回路的直接证据。在多种小鼠模型中，观察到NLRP3炎症小体激活和IL-1β信号增加。药理学抑制NLRP3–caspase-1通路减少了搔抓行为和GRPR表达脊髓神经元的激活。小胶质细胞来源的IL-1β通过作用于GRPR表达背角神经元上的IL-1R1，增强其兴奋性突触和神经元反应。
4.3. 星形胶质细胞贡献与内源性大麻素刹车
在特应性和接触性皮炎小鼠模型中，SDH中通过STAT3激活发展出持续性反应性星形胶质增生，条件性破坏星形胶质细胞STAT3或药理学抑制脊髓STAT3可减轻慢性搔抓。脂质运载蛋白2（LCN2）作为反应性星形胶质细胞中上调的STAT3依赖性因子，进一步增强GRP诱发的搔抓。后续工作表明，持续性星形胶质细胞STAT3激活由IL-6依赖性Ca2+信号驱动，涉及肌醇1,4,5-三磷酸受体1型和瞬时受体电位经典通道。
4.4. 下行调制与阿片信号
上行瘙痒觉信号受到下行神经通路的自上而下调制。μ-阿片受体激活可促进或加重瘙痒，而κ-阿片受体（KOR）激活通常抑制瘙痒觉信号。Difelikefalin是一种选择性、外周限制性KOR激动剂，在血液透析患者中显著减轻瘙痒强度。Nalfurafine作为一种中枢活性KOR激动剂，在日本用于难治性尿毒症性瘙痒。
5. Tier 3—幕上处理：皮质瘙痒网络及其慢性重组
5.1. 上行通路与幕上瘙痒网络
瘙痒觉信号通过包括脊髓丘脑束和脊髓臂旁投射在内的上行通路传递至幕上结构。功能性神经影像学研究进一步表明，瘙痒涉及分布广泛的幕上网络，包括丘脑、基底节、岛叶、屏状核和额下区域的一致激活，以及旁中央小叶和内侧额回的失活。
5.2. 慢性瘙痒的神经影像学
神经影像学研究表明，慢性炎症性皮肤病患者对实验诱发瘙痒的大脑处理与健康个体不同。在AD患者中，组胺诱发瘙痒在与健康对照组相比时，丘脑、前额叶、基底节、岛叶和感觉运动区域的激活发生改变。在AD患者的传染性瘙痒期间，辅助运动区、腹侧纹状体和眶额皮质的活动增加。
5.3. 结构性神经可塑性
结构性神经影像学研究表明，慢性炎症性皮肤病可能伴随脑形态学改变。AD患者的双侧中央前回、右额极和右颞中回等多个区域灰质体积减少，某些区域的灰质减少与更严重的疾病和循环炎症标志物增加相关。
5.4. BNP/NPPB与Periostin作为外周-神经信号节点
利钠肽B（NPPB/BNP）是由初级感觉神经元亚群表达的瘙痒相关神经肽。在多种慢性瘙痒性疾病中观察到循环BNP浓度升高。Periostin提供组织重塑与感觉神经元激活之间的补充联系，直接激活瘙痒觉感觉神经元亚群表达的整合素αVβ3，并在多种哺乳动物物种中诱导瘙痒。
