《Nutrients》：Circulating Fatty Acid Composition and Subsequent Adiposity Gain: A Prospective Study in the China Kadoorie Biobank
编辑推荐：
背景/目的：关于循环脂肪酸与肥胖增加之间关联的证据仍然有限。本研究在中国成年人中检验了循环脂肪酸组成与纵向肥胖进展之间的关联。方法：研究纳入来自中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）的1498名参与者，这些参与者拥有基线
背景/目的：关于循环脂肪酸与肥胖增加之间关联的证据仍然有限。本研究在中国成年人中检验了循环脂肪酸组成与纵向肥胖进展之间的关联。方法：研究纳入来自中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）的1498名参与者，这些参与者拥有基线的核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR）测定的循环脂肪酸比例数据，以及中位随访8.22年的重复体质指数（body mass index, BMI）和腰围测量数据。过度肥胖增加被预先定义为BMI较基线增长≥5%。研究人员采用修正泊松回归估计风险比（risk ratios, RRs）或患病率比及其95%置信区间（confidence intervals, CIs），并在适当情况下进行多变量调整。结果：总体而言，499名参与者（33.3%）经历了过度肥胖增加。单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid, MUFA）比例每增加一个标准差（standard deviation, SD），过度肥胖增加的风险降低（RR = 0.870; 95% CI, 0.801–0.945; q = 0.004），而ω-6比例每增加一个SD则与更高风险相关（RR = 1.115; 95% CI, 1.029–1.208; q = 0.016）。然而，在横断面分析中，MUFA和ω-6与基线超重或肥胖的关联方向与其在过度肥胖增加中的前瞻性关联相反。结论：较高的循环MUFA和ω-6比例分别与BMI增长≥5%的较低风险和较高风险相关。这些关联在替代结局定义下的一致性较差，尤其是对于ω-6。
研究背景与科学问题
肥胖已成为全球性的公共卫生挑战，其患病率在过去几十年显著上升。过度的脂肪积累是心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征、多种癌症及过早死亡的重要危险因素。因此，识别能够预示持续性肥胖增加的代谢特征，对于阐明肥胖发展的机制至关重要。
肥胖进展涉及脂肪细胞肥大与增生，伴随脂肪因子分泌改变、免疫细胞浸润、脂质储存受损及脂肪组织功能障碍。在胰岛素抵抗的脂肪组织中，胰岛素对脂肪分解的抑制减弱，可导致脂肪酸释放进入血液循环。循环脂肪酸谱既反映膳食摄入，也反映内源性生物学过程，包括从头脂肪生成、脂肪酸去饱和与延长、脂肪组织脂解及脂蛋白代谢。实验证据表明，不同类别的脂肪酸可通过不同途径影响肥胖发展。例如，油酸作为主要的单不饱和脂肪酸（MUFA），可通过蛋白激酶A（PKA）-去乙酰化酶SIRT1-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）信号通路增强完全脂肪酸氧化。花生四烯酸衍生的介质对脂肪生成具有不同效应：前列环素促进分化，而前列腺素F2α则抑制分化。这些发现为检验循环脂肪酸组成是否与后续肥胖增加相关联提供了生物学基础。
既往研究已明确循环脂肪酸与现有肥胖之间存在关联，但其时间顺序仍不确定。一项大型核磁共振（NMR）横断面研究发现，更大的肥胖程度与大多数循环脂肪酸浓度升高相关，其中MUFA的关联尤为强烈。而在英国生物银行中，血浆亚油酸和总ω-6脂肪酸比例则与体重和腰围呈负相关。这种关系可能是双向的：随着肥胖发展，脂肪酸合成、去饱和、脂解及脂质转运的变化也可能改变循环脂肪酸组成。因此，一个特定的循环脂肪酸谱可能既是现有肥胖的后果，也是后续肥胖增加的前兆。前瞻性研究的结果也不一致。较高的红细胞ω-6脂肪酸及ω-6与ω-3比值与初始正常体重女性十年间更大的体重增长相关，而动脉粥样硬化多种族研究未发现血浆磷脂ω-3或ω-6脂肪酸与后续体质指数（BMI）变化有明确关联。2026年的一项英国生物银行研究报告了亚油酸的负向纵向关联，但非亚油酸ω-6脂肪酸则呈现正向关联，表明不同脂肪酸种类间的关联可能存在差异。因此，前瞻性证据主要集中在特定多不饱和脂肪酸（PUFA）种类和西方人群，尚不确定在中国成年人中，基线主要循环脂肪酸类别的比例是否与后续BMI增长相关，以及这些关联与针对现有肥胖观察到的关联有何异同。
研究设计与方法
研究人员利用中国慢性病前瞻性研究（CKB）的数据，这是一项前瞻性队列研究，于2004年至2008年间从中国十个地理区域招募了512,891名30至79岁的成年人。本研究纳入了1498名同时具备基线NMR代谢组学数据和第二次重复调查数据的参与者。基线血液样本采用高通量靶向NMR代谢组学平台定量分析了225种脂质和代谢指标，其中包括循环脂肪酸的相对比例。本研究聚焦于饱和脂肪酸（SFA）、MUFA、ω-3 PUFA和ω-6 PUFA的比例，每种脂肪酸类别均表示为占总循环脂肪酸的百分比。主要结局是过度肥胖增加，预先定义为BMI较基线增长≥5%，次要结局是腰围（WC）增长≥5%。
统计分析方面，研究人员采用修正泊松回归估计风险比（RRs）及其95%置信区间（CIs）。脂肪酸比例被标准化为z分数，并按四分位数进行分类分析。剂量反应关系通过限制性立方样条进行评估。对于连续结局，使用协方差分析（ANCOVA）。此外，还进行了成分重新分配分析和等距对数比平衡分析，以评估脂肪酸组成内部相对分布的影响。所有模型均调整了年龄、性别、地区、教育水平、收入、婚姻状况、吸烟饮酒状态、体力活动和膳食频率等混杂因素，纵向模型还额外调整了基线BMI。
研究结果
3.1 基线特征：在基线时，参与者的平均年龄为47.9岁，59.7%为女性。在中位8.22年的随访期间，499名参与者（33.3%）经历了BMI增长≥5%。与增长<5%的参与者相比，增长≥5%的参与者更年轻，基线BMI和腰围更低。
3.2 循环脂肪酸比例与纵向肥胖进展风险的关联：在多变量调整后，MUFA比例每增加一个标准差（SD）与过度肥胖增加风险降低相关（RR = 0.870; 95% CI, 0.801–0.945; q = 0.004），而ω-6比例每增加一个SD与风险升高相关（RR = 1.115; 95% CI, 1.029–1.208; q = 0.016）。在四分位数分析中，MUFA最高四分位数的RR为0.72（95% CI, 0.61–0.85），ω-6最高四分位数的RR为1.36（95% CI, 1.18–1.56）。SFA和ω-3未观察到统计学显著关联。限制性立方样条分析未显示明显的非线性关系。
3.3 与BMI变化和新发超重或肥胖的关联：对于年化BMI变化，MUFA每SD的估计值为-0.014 kg/m2/年（95% CI, -0.027至-0.002; q = 0.107），ω-6为0.009 kg/m2/年（95% CI, -0.004至0.021; q = 0.387），两者均未达到错误发现率（FDR）标准。在基线BMI < 24 kg/m2的参与者中，MUFA和ω-6与新发超重或肥胖的关联均无统计学意义。
3.4 亚组分析：各预设亚组（如年龄、性别、城乡、教育水平、收入、吸烟、饮酒、体力活动、基线BMI）中的关联基本一致。所有36个交互作用检验均未达到FDR标准。
3.5 敏感性分析：当BMI增长阈值设为3%时，MUFA的负向关联依然存在（RR每SD, 0.919; 95% CI, 0.862–0.981; q = 0.044），而ω-6的关联未达FDR标准。在10%阈值下，两种关联均未达FDR标准。排除作为疾病病例选择的参与者、调整采样来源或排除基线重大疾病后，MUFA和ω-6的主要关联结果保持稳健。
3.6 成分重新分配分析：将1个百分点从ω-6重新分配给MUFA，与过度肥胖增加风险降低相关（RR, 0.947; 95% CI, 0.909–0.986; q = 0.052）。其他配对重新分配均未达到FDR标准。
3.7 脂肪酸对数比测量与过度肥胖增加的关联：比较MUFA与ω-6和ω-3几何均值的对数比测量，每SD的RR为0.920（95% CI, 0.847–1.000），但未达到FDR标准。
3.8 脂肪酸比例与基线超重或肥胖及过度肥胖增加的关联：较高的MUFA比例与基线超重或肥胖的高患病率相关（PR每SD, 1.361; 95% CI, 1.287–1.440），尽管其对后续BMI增长≥5%呈负向关联。相反，较高的ω-6比例与较低的基线超重或肥胖患病率相关（PR, 0.776; 95% CI, 0.735–0.819），而对后续BMI增长≥5%呈正向关联。
讨论与结论
本前瞻性研究发现，较高的基线循环MUFA比例与后续过度肥胖增加风险降低相关，而较高的ω-6比例则与风险升高相关。这些关联在调整采样来源和排除基线重大疾病后依然存在，但在替代结局定义下一致性较差，特别是对于ω-6。
讨论部分指出，既往研究已将MUFA与脂肪酸氧化和储存的多个方面联系起来。油酸可通过激活PKA依赖的SIRT1-PGC-1α信号通路促进完全脂肪酸氧化，并能促进饱和脂肪酸掺入中性甘油三酯储存库，从而减少脂毒性中间体的积累。然而，循环MUFA也反映了硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的内源性合成，该酶参与脂肪生成、甘油三酯合成和极低密度脂蛋白分泌。对于ω-6，其池中包含亚油酸及其长链产物，这些产物衍生出具有异质性甚至相反生物学功能的脂质介质。研究结果的不一致性可能与ω-6内部的生物学异质性有关。横断面与前瞻性关联方向的对比表明，循环脂肪酸谱可能同时反映现有肥胖的代谢后果和与后续肥胖增加相关的代谢特征。研究人员强调，本研究存在局限性，包括脂肪酸仅测量一次、缺乏详细膳食信息、样本量有限等。未来的纵向研究需要使用重复的、物种特异性的脂肪酸测量和详细的膳食评估，以阐明膳食暴露和内源性脂肪酸代谢对这些关联的贡献。
结论：这项前瞻性研究发现，较高的循环MUFA比例与较低的过度肥胖增加风险相关，而较高的ω-6比例与较高的风险相关。这些关联在调整采样来源和排除基线重大疾病后依然存在，但在替代结局定义下一致性较差，特别是对于ω-6。
