《Drug Design, Development and Therapy》：Comparative Analysis of Progestin Intervention for Non-Atypical Endometrial Hyperplasia in Infertile Females with Anovulation: A Retrospective Study
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目的：比较孕激素干预治疗伴有排卵功能障碍的不孕患者中非典型子宫内膜增生（non-atypical EH）的疗效，并探讨与组织学逆转相关的因素。
方法：在一家三级生殖医学中心开展了一项回顾性队列研究。共纳入2021年3月至2024年8月期间经宫腔镜活检诊断为非典
目的：比较孕激素干预治疗伴有排卵功能障碍的不孕患者中非典型子宫内膜增生（non-atypical EH）的疗效，并探讨与组织学逆转相关的因素。
方法：在一家三级生殖医学中心开展了一项回顾性队列研究。共纳入2021年3月至2024年8月期间经宫腔镜活检诊断为非典型EH的171例无排卵不孕女性。根据卵巢储备功能将患者分为多囊卵巢综合征（PCOS）组（n=89）和卵巢储备功能减退（DOR）组（n=82）。所有患者均接受为期3个月的口服孕激素治疗。本研究旨在分析和比较治疗后3个月子宫内膜增生的逆转情况。采用多变量逻辑回归分析影响治疗反应的独立因素。
结果：孕激素治疗后，总体EH逆转率为82.46%，DOR组（84.15%）与PCOS组（80.90%）之间无显著差异（P=0.577）。在DOR亚组中，高效孕激素的逆转率显著高于地屈孕酮（89.83% vs 69.57%，P=0.040），而在PCOS组中未观察到此类差异（P=0.527）。DOR组的临床妊娠率（31.71% vs 48.31%，P=0.027）和活产率（14.63% vs 38.20%，P<0.001）显著低于PCOS组。但未观察到孕激素类型与临床妊娠之间存在显著关联（P=0.097，OR=0.586，95% CI 0.312–1.101）。多变量分析显示，较低的身体质量指数（BMI）（OR=0.893，95% CI：0.809–0.985，P=0.024）和高效孕激素方案（OR=2.913，95% CI：1.147–7.400，P=0.025）是EH逆转的独立保护因素。
结论：对于无排卵不孕女性的非典型EH，孕激素可提供相当的组织学逆转效果。在DOR患者中观察到高效孕激素的潜在获益。
研究背景与目的
子宫内膜增生（endometrial hyperplasia，EH）在组织学上定义为子宫内膜腺体过度增殖伴形态不规则。多种因素被认为是子宫内膜生长和EH易感性的重要促进因素，包括肥胖、围绝经期或多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）相关的无排卵以及药物诱导的子宫内膜刺激，这些因素均与长期无拮抗的雌激素暴露有关。持续的內源性或外源性雌激素优势，若缺乏足够的孕激素拮抗，会促进子宫内膜腺上皮的失调性增殖改变。
排卵功能障碍是不孕症的主要病因之一，约占不孕诊断的25%。卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）和PCOS是无排卵不孕女性中排卵功能障碍的主要原因。超过75%的无排卵女性患有PCOS或DOR。育龄女性中EH的估计发病率为0.6‰至1.1‰，但在伴有排卵功能障碍的不孕人群中这一比例显著升高，临床研究报告范围为5%至10%。
2014年，世界卫生组织（WHO）修订了分类系统，根据是否存在细胞核异型性将EH分为两类：无非典型增生和非典型增生，分别对应进展为子宫内膜癌的低风险和中高风险。早期发现非典型EH可能降低子宫内膜癌相关死亡率，并有助于更有效地利用医疗资源。大多数临床指南推荐孕激素作为非典型EH的一线治疗，并建议在获得组织病理学确认的子宫内膜逆转之前，不建议尝试妊娠。与通常被推荐为一线治疗的左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）相比，口服孕激素可能对希望怀孕的女性更具接受度。常用的口服孕激素包括地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）和醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）。直接比较不同口服孕激素制剂疗效的证据仍然有限。一项网络荟萃分析表明，LNG-IUS可能比几种口服孕激素方案实现更高的逆转率；然而，支持一种口服孕激素优于另一种的证据仍不充分。与此一致，2023年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）临床共识指出，没有足够证据推荐某一种口服孕激素制剂优于另一种。
目前，临床证据尚不足以确定不同的口服孕激素方案对于PCOS或DOR女性的非典型EH是否具有同等的治疗效果。鉴于这两种人群独特的卵巢内分泌特征，内源性激素暴露和子宫内膜对孕激素治疗反应的差异也可能导致治疗反应的差异。然而，这种潜在的生物学关系仍知之甚少。先前一项研究发现，基线卵巢储备功能下降与非典型子宫内膜增生（EAH）或早期子宫内膜癌（EEC）患者保留生育功能治疗的疗效呈负相关。这一发现提出了可能性，即卵巢储备状态可能影响基于孕激素的子宫内膜增生治疗的反应。然而，其潜在的生物学机制尚不清楚，关于卵巢储备状态是否影响不同口服孕激素制剂在非典型EH女性中的疗效的证据也很有限。目前尚不清楚具有不同卵巢表型的女性（如PCOS和DOR）对常用口服孕激素是否表现出不同的反应。
在本研究中，研究人员旨在总结临床经验，评估短期地屈孕酮与高效孕激素（MPA和MA）治疗伴有排卵功能障碍的不孕女性非典型EH的疗效，并评估两种治疗方法成功逆转EH后的生殖结局。
关键技术方法
这是一项在单一三级生殖医学中心（北京大学第三医院生殖中心）开展的回顾性队列研究。纳入了2021年3月1日至2024年8月31日期间连续收治的、经宫腔镜下子宫内膜活检组织病理学诊断为非典型EH的患者。根据排卵功能障碍的病因将患者分为DOR组和PCOS组。所有患者在初始诊断后接受为期3个月的口服孕激素治疗，具体方案由医生决定。孕激素治疗包括地屈孕酮（20–40 mg/天）、醋酸甲羟孕酮（10–20 mg/天）或醋酸甲地孕酮（40 mg/天）。治疗完成后，通过宫腔镜引导下子宫内膜活检进行病理学评估，以确认子宫内膜病变的逆转。主要结局指标是治疗反应，次要结局指标包括临床妊娠率和妊娠结局。采用多变量逻辑回归模型分析与孕激素干预后逆转相关的潜在风险因素。
研究结果
患者基线特征：研究共纳入200例患者，包括97例DOR和103例PCOS患者。其中171例患者在三个周期治疗后接受了宫腔镜和子宫内膜活检。DOR组女性年龄显著大于PCOS组（34.60±5.00 vs 31.99±3.69，p=0.001）。两组在既往生育史和治疗前子宫内膜厚度方面无显著差异。此外，DOR组术前超声异常表现的比例显著更高（65.85% vs 48.31%，p=0.021）。
治疗反应：在171例入组患者中，141例（82.46%）在孕激素治疗后实现了非典型EH的组织学逆转。DOR组和PCOS组的逆转率相当（84.15% vs 80.90%，p=0.577）。进一步比较了两组中不同孕激素方案的治疗效果：在DOR组中，高效孕激素的逆转率显著高于地屈孕酮（89.83% vs 69.57%，p=0.040）；而在PCOS组中，高效孕激素与地屈孕酮的逆转率无显著差异（83.33% vs 78.05%，p=0.527）。
多变量逻辑回归分析：结果显示，身体质量指数（BMI）（OR=0.893，95% CI：0.809–0.985，P=0.024）和孕激素方案（OR=2.913，95% CI：1.147–7.400，P=0.025）是伴有排卵功能障碍的不孕女性子宫内膜病变逆转的独立影响因素。年龄、抗苗勒管激素（AMH）水平、子宫内膜厚度或卵巢储备与逆转无统计学显著相关性（P>0.05）。
生殖结局：孕激素治疗后，DOR组73.39%的患者接受了辅助生殖技术（ART），PCOS组为71.91%，两组ART应用率无显著差异（p=0.715）。DOR组的临床妊娠率（31.71% vs 48.31%，p=0.027）和活产率（14.63% vs 38.20%，p<0.001）均显著低于PCOS组。在每个卵巢表型组内比较生殖结局时，DOR女性中，地屈孕酮组与高效孕激素组的临床妊娠率（30.43% vs 32.30%，p=0.877）和活产率（13.04% vs 15.25%，p=1.000）均无显著差异。在PCOS女性中，地屈孕酮组的临床妊娠率（58.54% vs 39.58%，p=0.075）和活产率（48.78% vs 29.17%，p=0.058）数值上高于高效孕激素组，但差异未达到统计学显著性。未观察到孕激素类型与临床妊娠之间存在显著关联（P=0.097，OR=0.586，95% CI 0.312–1.101）。
讨论与结论
讨论部分指出，这项回顾性研究主要比较了DOR和PCOS这两种EH高危人群中不同孕激素方案治疗非典型EH的疗效。主要发现是，孕激素方案与子宫内膜逆转之间的关联似乎因卵巢表型而异。在PCOS患者中，地屈孕酮与高效孕激素的子宫内膜逆转率相当。相反，在DOR患者中，高效孕激素达到了显著高于地屈孕酮的子宫内膜逆转率。这些发现提出了卵巢表型可能改变不同孕激素制剂对子宫内膜反应的可能性。研究还讨论了DOR和PCOS的不同内分泌特征如何可能影响孕激素反应，以及肥胖作为已知的EH风险因素和独立影响因素的确认。研究人员承认研究的局限性，包括单中心回顾性设计、非随机化治疗分配和有限的样本量，并将结果视为产生假说而非确证性证据。
研究结论翻译如下：总之，研究人员的发现表明，在不孕女性非典型EH中，孕激素方案与子宫内膜逆转之间的关联可能因卵巢表型而异。在PCOS女性中，地屈孕酮与高效孕激素的逆转率无显著差异，而在DOR女性中，高效孕激素与地屈孕酮相比具有更高的逆转率。较高的BMI也与较低的子宫内膜逆转可能性独立相关。本研究补充了目前EH个体化治疗中基于亚组的临床证据的不足，并为非典型EH的保留生育功能的临床管理提供了初步证据。
