致编辑：
我们饶有兴味地阅读了Fan等人的研究Citation1，该文报道了依维莫司（EVE）可减轻水杨酸（SS）诱导的耳鸣样行为及听觉皮层（A1）过度兴奋。其多模态设计值得肯定，然而有三个问题影响了核心结论的解读。
第一，行为学、电生理及分子学数据分别来自不同的动物队列，且未有任何提供电生理（每组n=8）或分子学（每组n=6）数据的动物经行为学验证确实表现出耳鸣。因此，所谓EVE减轻"耳鸣诱导"的神经元过度活动的论断，实际上是将一个队列中的行为表型外推到了在另一队列中测得的神经及分子结局上。已有研究表明，SS诱导的行为学变化与皮层变化可以在同一批清醒动物中进行评估Citation2。由此产生的所谓"多维收敛证据"，仅在动物之间收敛，而非在动物之内收敛——而后者才是临床前严谨性标准所预期、也是作者所提因果路径所必需的Citation3。
第二，数据中存在一个未被解决的分离现象，反而否证了作者提出的这一因果路径。EVE完全正常化了所有电生理终点指标——自发放电频率（对照为2.56 vs 2.53 Hz）、伽马波功率（16.34 vs 14.68 dB）以及θ-γ耦合（0.113 vs 0.112×10?3）——然而行为学挽救效果仅为部分（16 kHz时GPIAS为31.51% vs 63.90%），且在6 kHz时完全缺失（P=0.093）。若这些放电与振荡特征确为耳鸣感知的底层机制，则神经活动完全正常化理应预测行为学完全挽救，但事实并非如此。此外，作者补充资料中的ABR数据显示，EVE部分逆转了SS诱导的周围听阈移位。由于ABR检测在另一独立队列（n=6）中进行，行为学改善中周围听觉的贡献既无法估计也无法排除，相应地，对行为改善归因于中枢mTOR通路的解读也被削弱Citation4。统计报告的内部一致性亦存在问题：方法学部分将分析限定为"计划内成对"t检验，而图2却报告了带Tukey或Dunn事后比较的单因素方差分析，且对6 kHz无统计学显著性的结果进行了调谐拓扑学解释。
第三，水杨酸对所研究的通路并非药理学上惰性的。在该给药剂量（350 mg/kg）下，血浆水杨酸盐浓度处于已被证实可直接激活AMP活化蛋白激酶的范围——而该激酶是mTORC1信号的已知抑制因子Citation5。因此，在SS注射2.5小时后A1中mTOR的过度激活，与模型药物本身的药理学特征相悖，而这一矛盾未被讨论。在澄清这一问题之前，将A1表型归因于"SS驱动的mTOR激活"——并将EVE的作用归因于对该激活的靶点特异性抑制——是不充分的。
以上问题决定了依维莫司究竟是耳鸣的潜在疾病修饰候选药物，还是仅在从未被证实存在耳鸣的动物身上测量的振荡读出值的一种附带正常化现象。
利益声明
所有作者在本通信中不存在任何利益冲突。
