《International Journal of Molecular Sciences》：Sleep Disturbances and Circadian Phase Delay in People Living with Human Immunodeficiency Virus (HIV): A Systematic Review
摘要：艾滋病研究及抗逆转录病毒疗法（ART）的进展显著提高了HIV感染者的预期寿命。然而，影响生活质量和日常生理过程的挑战依然存在。受影响最严重的健康维度包括睡眠质量和昼夜节律，导致显著的生物学改变。本研究的主要目的是分析现有科学证据中HIV对睡眠质量以及昼夜节律对齐与同步的影响。研究人员评估了这些生理改变与HIV感染者临床、免疫学和代谢因素之间的双向相互作用，并强调了它们的整合。本综述在PubMed、Scopus和Web of Science数据库中进行检索，应用资格标准后，最终基于检索策略筛选出15项研究。研究结果表明，睡眠质量差和昼夜节律相位延迟的发生率很高。这些时间生物学改变与系统性炎症、褪黑素水平改变、认知功能受损以及涉及瘦素（leptin）、饥饿素（ghrelin）、脂联素（adiponectin）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号传导的代谢谱改变密切相关。尽管结果具有一致性，但各项研究的方法学存在差异，并且明显缺乏旨在解决睡眠质量差和节律紊乱的临床试验。一种有前景的临床方法是将ART与时间治疗干预和睡眠卫生相结合。总之，HIV可能在系统层面破坏个体的时间组织；因此，将睡眠和昼夜节律评估纳入临床护理可能是必要的，同时应进一步研究时间治疗干预措施。
1. 引言
1.1. HIV、睡眠与昼夜节律
人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种通过体液传播的逆转录病毒，主要攻击免疫系统，特别是CD4+ T淋巴细胞。它通过与细胞膜融合进入这些细胞，其中糖蛋白120（gp120）介导与细胞受体和辅助受体（CD4和CCR5/CXCR4）的初始结合，而gp41则是负责病毒膜与细胞膜融合的糖蛋白。一旦进入细胞，它可以整合到宿主基因组中并以潜伏状态存在，或在适当条件下组装成新的病毒颗粒。HIV感染于20世纪80年代初被发现，因其高死亡率和快速进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）而成为全球公共卫生优先事项。最初的管理主要侧重于患者生存和病毒载量控制。近几十年来，联合抗逆转录病毒疗法（ART）已将HIV从致命性疾病转变为可管理的慢性病，尤其是在社会人口统计学地位较高的地区。如今，HIV感染者（PLHIV）的预期寿命可与普通人群相当，尽管2019年全球患病率仍高达约3665万例。
存活率的提高已将临床关注点转向PLHIV的长期健康和生活质量。一系列非AIDS合并症随之出现，包括心血管疾病、代谢紊乱、认知衰退、慢性炎症和睡眠障碍。这些合并症持续存在是因为ART抑制了活跃的病毒复制，但并未根除整合到宿主基因组中的病毒DNA，这仍然是实现完全治愈的主要障碍。诸如Tat等病毒蛋白可诱导病毒复制超过一定阈值，从而中断病毒潜伏期。
睡眠是对健康至关重要的基本生理过程。在普通人群中，睡眠质量差与慢性疾病、认知衰退和死亡率风险增加相关。在PLHIV中，这些动态变化因病毒本身、ART方案以及睡眠呼吸障碍（SDB）等合并症之间的相互作用而变得更加复杂。由于缺乏标准化的诊断标准，睡眠质量差在临床实践中经常未被诊断，损害了患者的福祉。
多项研究报告称，50%至70%的PLHIV经历睡眠障碍和昼夜节律紊乱，这一比率显著高于HIV阴性对照组。这些问题包括失眠、睡眠碎片化、日间过度嗜睡和SDB。即使病毒载量被抑制，此类紊乱也可能损害免疫功能和认知表现。
昼夜节律调节睡眠-觉醒周期和广泛的生理过程；然而，它们在PLHIV中经常受到干扰，表现为褪黑素分泌的改变和昼夜节律相位延迟，即使在那些保持看似规律作息时间的个体中也如此。在健康条件下，内部生理过程与外部光暗周期之间的对齐对于稳态至关重要。昼夜节律也调节免疫功能；例如，树突状细胞在主时钟基因如BMAL1和炎性细胞因子如TNF-α的控制下节律性地迁移到淋巴结，而炎症标志物本身也表现出每日节律性。
最近的证据进一步表明，在接受ART的PLHIV中，细胞相关的HIV RNA表现出昼夜节律性。包括多导睡眠监测（PSG）、体动记录仪和暗光褪黑素 onset（DLMO）评估在内的客观评估技术，使得这些睡眠和昼夜节律紊乱得以量化。该人群中睡眠障碍的高患病率凸显了需要了解病毒因素、持续性炎症、中枢神经系统改变和ART如何影响睡眠调节和整体健康。这在临床上具有重要意义，因为睡眠质量受损，包括使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）等工具评估的频繁夜间觉醒，会对健康结局产生负面影响。
1.2. 临床与生物学相关性
人体生理学由位于下丘脑前部视交叉上核（SCN）的中枢生物钟协调，遵循24小时周期。SCN通过表达黑视蛋白的内在光敏视网膜神经节细胞接收光输入，这些细胞主要对蓝光敏感。光信号使SCN与外部环境同步，使其能够协调位于肝脏、脂肪组织、肌肉、肠道和免疫细胞中的外周时钟。该系统调节睡眠时间、激素分泌、代谢过程和免疫反应。
松果体分泌的褪黑素作为SCN功能和内部时间对齐的间接标志物。其分泌在傍晚增加，并受到光照，尤其是蓝光的抑制。褪黑素将昼夜节律调节与全身免疫和代谢调节联系起来。暗光褪黑素 onset（DLMO）是时间生物学研究中确定昼夜节律相位的金标准。
当内部生理和行为性的休息-活动模式与环境周期不同步时，就会发生昼夜节律失调。在PLHIV中，这种失调可能源于光照不足、病毒蛋白对中枢神经系统的影响、ART相关的代谢改变、社会压力、睡眠呼吸障碍或内在的昼夜节律不稳定性。
非快速眼动（NREM）慢波睡眠和快速眼动（REM）睡眠促进大脑的代谢清除和突触稳态。因此，慢性睡眠破坏会导致认知缺陷。嗜睡和日间活动水平与夜间睡眠质量和潜在的昼夜节律完整性密切相关。
在分子水平上，昼夜节律通过自动调节的转录-翻译反馈环路产生。CLOCK和BMAL1异二聚体激活Period（PER1/2/3）和Cryptochrome（CRY1/2）基因的转录。随着PER和CRY蛋白积累，它们转移到细胞核中以抑制CLOCK:BMAL1，从而产生约24小时的振荡。这些分子时钟调节代谢通路、免疫反应和病毒转录。
睡眠宏观结构由不同的NREM和REM阶段组成。NREM包括N1（浅睡眠）、N2（以K复合波和睡眠纺锤波为特征的较深睡眠）和N3（慢波睡眠[SWS]，以高振幅δ波为主，负责身体恢复）。REM睡眠对记忆巩固和情绪调节至关重要，健康的睡眠结构通常每晚包含四到六个交替的NREM-REM周期。睡眠质量差指的是对睡眠连续性和恢复性质的主观感知或定量损伤，而睡眠障碍则代表特定的临床病症，如慢性失眠或阻塞性睡眠呼吸暂停。
睡眠-觉醒节律代表了活动和休息的行为模式，可通过体动记录仪使用M10、L5/L6和日间稳定性（IS）等参数进行客观量化；而昼夜节律相位延迟指的是昼夜节律时间向更晚时刻的偏移，可通过休息-活动时间和DLMO等生理标志物测量。在微观结构层面，睡眠结构包括反映睡眠连续性的微觉醒和阶段转换。
睡眠呼吸障碍（SDB），包括阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），涉及睡眠期间上气道塌陷或通气不足，导致间歇性缺氧和反复微觉醒，特别是在肌肉张力降低的REM睡眠期间。与此同时，尽管接受了抑制性ART，低水平的病毒转录和病毒持续存在导致了慢性免疫激活。病毒复制和细胞因子产生与促炎介质（包括IL-6、TNF-α和C反应蛋白[CRP]）的持续升高有关，后者与睡眠碎片化和昼夜节律相位延迟直接相关。
睡眠调节也与涉及瘦素、饥饿素和脂联素等激素以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-α和PPAR-γ）的代谢途径紧密相连。瘦素传递饱腹感信号，而饥饿素促进饥饿感，睡眠限制通常会降低瘦素并增加饥饿素，从而促进热量摄入。脂联素发挥抗炎作用并增强胰岛素敏感性，而PPARs调节脂质代谢、胰岛素敏感性和时钟基因表达。此外，ADIPOQ、LEP、GHRL和PPARA等基因的单核苷酸多态性（SNPs）与PLHIV的睡眠障碍有关。
1.3. 系统综述的依据与目标
然而，现有的证据在睡眠、时间生物学、代谢、炎症和认知等领域仍然零散。因此，本综述将这些领域整合到一个统一的框架中，以阐明HIV如何影响睡眠和昼夜节律组织，同时探索改善患者护理的潜在时间治疗方法。
在此背景下，本系统综述通过综合主观、客观和时间生物学数据，审视了PLHIV的睡眠质量和昼夜节律。本综述的总体目标是分析和综合关于HIV对睡眠质量以及昼夜节律对齐与同步影响的现有科学证据。具体而言，本综述旨在描述HIV相关的主观和客观睡眠质量改变；识别昼夜节律相位、幅度和稳定性的改变；分析睡眠和昼夜节律紊乱与免疫激活、代谢参数和认知功能之间的关系；并评估纳入研究的方法学质量和偏倚风险。
根据这些目标和预定的资格标准，本综述解决了以下研究问题：
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在PLHIV中报告了哪些主观和客观睡眠质量以及昼夜节律的改变？
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在有可比数据的情况下，PLHIV的主观和客观睡眠质量及昼夜节律指标与HIV阴性对照组观察到的有何不同？
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在PLHIV中，睡眠和昼夜节律改变与慢性炎症、免疫激活、认知功能和代谢途径之间报告了哪些关系？
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关于旨在改善PLHIV睡眠质量和昼夜节律同步化的干预措施，存在哪些证据？
2. 方法
2.1. 研究设计、检索策略与数据库
在PubMed、Scopus和Web of Science中进行了系统性检索，以识别检查HIV感染者（PLHIV）睡眠质量和昼夜节律的研究。检索策略使用布尔运算符（AND和OR）组合了与HIV、睡眠和昼夜节律相关的术语。检索限于涉及人类成人、以英文发表且出现在一区或二区（Q1/Q2）期刊的研究。
为了加强方法学的严谨性并确保一致的同行评审和编辑审查最低标准，资格仅限于发表在《期刊引证报告》（JCRs）发布时位列Q1/Q2类别的期刊上的原创研究。我们承认，期刊分区并非单个研究方法学质量的直接指标，并且此标准可能会引入选择偏倚。因此，Q1/Q2限制被用作额外的资格标准，而非研究质量的替代指标。使用适当的偏倚风险评估工具，对每项纳入研究的方法学稳健性和内部效度进行了独立评估。这种组合方法旨在提高综述中包含证据的一致性和可靠性，同时保持明确且可重复的选择框架。
文献检索于2025年12月15日在所有数据库中进行。使用Mendeley参考文献管理器删除重复文章。此外，该管理器用于筛选过程（标题/摘要和全文），数据提取由两名审稿人独立进行，分歧通过与第三名审稿人协商一致解决。我们分析了所选研究是否报告了与PLHIV睡眠质量和昼夜节律的关联，并在2026年1月15日至5月1日期间对研究的主要特征进行了描述性分析和数据提取。
本手稿于2026年8月8日在开放科学框架（OSF）数据库中注册。
在最初确定的94条记录中，有15项研究满足所有资格标准并被纳入最终综合。各数据库的分布情况为：PubMed 10条结果，Scopus 22条结果，Web of Science 62条结果。
2.2. 按主题板块划分的研究分类
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主观与临床睡眠：[5, 7, 8]
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客观睡眠（体动记录仪/多导睡眠监测）：[4, 16, 18, 21]
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生理昼夜节律：[10, 11, 12, 20]
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认知与社会节律：[9, 17, 19]
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分子时钟机制与HIV：[15]
2.3. 方法学质量评估与偏倚风险
使用非随机干预研究中的偏倚风险（ROBINS-I）工具评估偏倚风险，涵盖7个领域。总体判断分为：低、中度或高偏倚风险。
2.4. 资格标准
符合条件的研究为2015年至2025年间发表的、纳入成年（≥18岁）HIV感染者、采用随机对照、准实验、队列或横断面设计、以英文发表且明确评估睡眠质量或昼夜节律参数的研究。排除标准包括系统评价、荟萃分析和叙述性综述；动物或严格体外研究，除非是背景化病毒转录的临床前分子时钟研究；严重的HIV相关神经认知障碍或结构性中枢神经系统病变；活性物质依赖；过去3-6个月内定期夜班工作；近期跨子午线旅行；以及未报告ART状态或病毒载量参数的研究。
3. 结果
对纳入研究的分析确定了多个领域的发现趋同，包括主观睡眠质量、客观睡眠测量、睡眠结构、昼夜节律、炎症、代谢过程和分子机制。总体而言，证据表明PLHIV在睡眠和昼夜节律组织方面均存在改变。这些发现支持存在相互关联的睡眠和时间生物学紊乱，尽管主要为观察性的证据性质限制了因果推断。
3.1. 主观与客观睡眠质量
在使用PSQI的主观问卷研究中，一致观察到PLHIV中睡眠质量差（PSQI > 5）的比例很高（>60%）。现代的整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的ART方案通常显示出与非INSTI方案相比对睡眠无负面影响。然而，含有中枢神经系统活性药物如依非韦伦的老方案与睡眠障碍和神经心理症状相关。换用较新的药物如比克替拉韦与睡眠质量改善相关。此外，未接受ART的未经治疗的PLHIV表现出更差的睡眠结局。
多导睡眠监测（PSG）评估显示，睡眠呼吸障碍（SDB）是导致PLHIV睡眠受损的主要因素。患有严重SDB（>30次事件/小时）的PLHIV表现出入睡后清醒时间（WASO）显著增加、N1浅睡眠阶段延长以及NREM向REM阶段转换减少。病毒受抑制的无SDB的PLHIV与HIV阴性对照组的总睡眠时长无显著差异，但睡眠连续性受损。
为期14天的体动记录仪监测显示，PLHIV的日间稳定性（IS）较低、相对振幅（RA）降低以及夜间变异性增加。来自1209名参与者的加速度计数据显示，PLHIV卧床时间更长，并且在M10期间的日间体力活动水平较低。可检测到的病毒载量与每天额外53分钟的卧床休息相关。此外，与对照组相比，入睡时间更晚，醒来时间也不同。
3.2. 昼夜节律与炎症
PLHIV表现出明显的昼夜节律相位延迟和节律稳健性减弱。DLMO测试显示，与对照组相比，PLHIV的晚间褪黑素分泌 onset 显著延迟超过1小时。体动记录仪确认了相应的延迟（约40分钟），体现在睡眠中点和活动峰值相位上。
这些时间生物学相位延迟与更高的系统性炎症相关，特别是升高的C反应蛋白（CRP）水平。此外，虽然HIV阳性女性和HIV阴性女性之间的24小时总尿6-硫酸褪黑素排泄量无显著差异，但较低的褪黑素排泄量与较低的睡眠效率相关。
3.3. 日间嗜睡与认知功能
在中老年PLHIV中，过度日间嗜睡和频繁的日间小睡与较差的认知表现和处理速度减慢显著相关。通过体动记录仪测量的昼夜节律相位延迟也与较慢的反应时间相关。
3.4. 与睡眠和昼夜节律相关的代谢与遗传因素
能量稳态通路中的遗传变异与PLHIV的睡眠表型相关。LEP、ADIPOQ、GHRL和PPARA基因中的特定单核苷酸多态性（SNPs）与睡眠时长改变和睡眠碎片化（WASO）增加相关。较高的BMI与较差的主观睡眠评分相关，而循环脂联素与减少的WASO相关，瘦素和饥饿素水平与总睡眠时间（TST）相关。在分子水平上，也在HIV转录中观察到昼夜节律调控。来自病毒受抑制个体的CD4+ T细胞中的细胞相关HIV RNA表现出内源性24小时节律性，支持了HIV转录活性与昼夜节律组织之间的关联。
3.5. 改善HIV感染者睡眠的治疗方法
结合睡眠卫生干预和小剂量曲唑酮改善了正在接受美沙酮维持治疗的PLHIV的睡眠和认知评分。代谢组学分析确定了色氨酸-犬尿氨酸通路的失调是体动记录仪测量的睡眠破坏的客观相关因素。
4. 讨论
本综述的主要目标是分析关于HIV对睡眠质量以及昼夜节律对齐与同步影响的现有科学证据。主要发现与现有文献进行了讨论和解释。
本综述提供了一个统一的生理框架，将PLHIV的睡眠结构、昼夜节律对齐、免疫激活和代谢信号联系起来。综合发现表明，PLHIV经历了高比例的睡眠碎片化、日间疲劳、昼夜节律相位延迟和节律幅度降低。即使在有效的ART和病毒抑制下，这些紊乱仍然持续存在。这些改变可能不仅仅是行为性的，还可能与潜在的生物学机制有关，包括持续性低度炎症（CRP、IL-6升高）、CNS信号改变以及代谢基因变异（LEP、ADIPOQ、PPARA）。关于总睡眠时间（TST）存在差异。虽然在高收入人群队列中的PSG和体动记录仪研究显示，病毒受抑制的PLHIV与对照组之间的TST相似，但农村队列研究报告了老年PLHIV的TST缩短。方法学差异、环境光照暴露和年龄差异很可能解释了这些不一致之处。
关于褪黑素，两组之间的夜间尿液排泄总量相似，但分泌时间（DLMO）显著延迟，证实了HIV影响的是昼夜节律时间，而非绝对的激素生产能力。
未经治疗的HIV感染和可检测到的病毒载量与更长的每日卧床时间、更低的体力活动和更高的睡眠碎片化相关。尽管抑制性ART减轻了严重恶化，但低水平的病毒转录和慢性炎症维持着轻至中度的节律紊乱。
关于专门针对PLHIV睡眠和昼夜节律紊乱的治疗干预措施的证据仍然有限。ART方案的改变，特别是从基于依非韦伦的方案转换，与睡眠相关和神经心理学结局的改善有关。行为睡眠干预与小剂量曲唑酮的结合也显示出对接受美沙酮维持治疗的PLHIV的睡眠和认知结局的改善。此外，色氨酸-犬尿氨酸通路的改变与客观测量的睡眠破坏有关；然而，这些发现代表了机制性证据，而非已证明的治疗效果。总体而言，现有证据突出了潜在的治疗靶点，但仍不足以建立特定的时间治疗策略。
本综述结合了主观、客观、生理和分子层面的证据，提供了关于PLHIV睡眠和昼夜节律改变的全面视角。一个主要的优势是纳入了严格的客观评估方法，包括多导睡眠监测（PSG）、体动记录仪、暗光褪黑素 onset（DLMO）和定量聚合酶链反应（qPCR）。此外，纳入的研究涵盖了地理和人口统计学多样化的队列，拓宽了所考虑证据的范围。尽管如此，也应承认若干局限性。现有证据主要基于观察性和非随机研究，缺乏大规模随机对照试验专门针对昼夜节律对齐和节律紊乱背后的分子机制。此外，将文献检索限制在Q1/Q2期刊上发表的研究是为了确保高基线的同行评议方法学严谨性；然而，期刊分区并不直接反映单个研究的方法学质量，此标准可能排除了在较低分区期刊上发表的相关证据，可能引入了选择偏倚。最后，与精神科合并症、社会授时因子以及其他个体或环境因素相关的残余混杂因素可能影响观察到的HIV、睡眠和昼夜节律之间的关联。
临床医生应常规使用经过验证的工具和在适当时使用体动记录仪筛查PLHIV的睡眠障碍和SDB。干预措施应结合睡眠卫生教育、优化ART方案、管理SDB和社会节律稳定化。未来的研究应优先考虑纵向队列研究和临床试验，以测试有针对性的时间疗法（例如，定时光照疗法、外源性褪黑素等）。
准确表征HIV感染者（PLHIV）的节律紊乱需要从传统的静态测量向连续和集成的数字表型模型发展。新兴趋势指向配备光电体积描记法传感器、连续环境光照测量和外周体温传感的医疗级可穿戴设备，并结合连续血糖监测（CGM）和连续无创超声心动图。使用深度学习算法和生成式人工智能整合这些高分辨率的时间信号，可能有助于开发时间生物学数字孪生。此类模型最终可能有助于预测病毒潜伏期、炎症活动或代谢风险的波动，并可能支持更个性化的时间治疗策略。
5. 结论
本综述中发现的睡眠和昼夜节律紊乱可能对HIV感染者（PLHIV）的生活质量产生重要影响。
HIV与较差的睡眠质量相关，其特征是失眠症状增加、睡眠碎片化加剧、睡眠效率降低以及主观睡眠感知变差。
这些发现得到了主观测量和客观记录的证实，加强了证据的一致性。结果显示，HIV还会影响昼夜节律的组织，引起生物节律的相位、幅度和稳定性改变。识别出了相位延迟、睡眠-觉醒周期去同步化以及褪黑素分泌等生理标志物的变化，表明了昼夜节律系统的破坏。
研究结果支持PLHIV中睡眠障碍与昼夜节律失调之间存在密切关联，这可能反映了多种机制的相互作用。这些机制包括持续性系统性炎症、褪黑素分泌改变、代谢变化以及病毒对昼夜节律调节可能的直接影响。此外，ART对睡眠和昼夜节律的影响似乎取决于特定的抗逆转录病毒药物，而非ART作为一个治疗类别。
关于证据的方法学质量，大多数研究呈现中度偏倚风险，特别是由于残余混杂因素和频繁使用主观睡眠测量。
横断面研究在建立因果关系方面显示出更大的局限性，而队列研究和实验设计提供了更可靠的证据，尽管它们仍受制于某些方法学限制。在这方面，在有效抗逆转录病毒疗法时代，睡眠和昼夜节律紊乱应被视为HIV感染者中临床相关的特征。
显然需要进行专注于调节睡眠和昼夜节律同步化的研究、评估和治疗，旨在改善HIV感染者的长期生活质量和幸福感。
