《International Journal of Molecular Sciences》：Special Issue “Natural Products in Drug Discovery and Development: 2nd Edition”
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慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis, CRS）传统上被视为一种涉及微生物因素的慢性炎症性疾病。然而，越来越多的证据表明，CRS可能更宜被理解为鼻窦微生物稳态（sinonasal microbial homeostasis）的破坏，而非由单
慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis, CRS）传统上被视为一种涉及微生物因素的慢性炎症性疾病。然而，越来越多的证据表明，CRS可能更宜被理解为鼻窦微生物稳态（sinonasal microbial homeostasis）的破坏，而非由单一病原体引起的慢性感染。本综述总结了关于健康鼻窦微生物组（sinonasal microbiome）的组成与功能，以及CRS中微生物改变的最新知识。研究特别关注涉及潜在致病微生物（包括金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa））的菌群失调（dysbiosis），以及生物膜（biofilm）形成及其与上皮屏障和宿主免疫应答的相互作用。研究人员还讨论了可能促成微生物失衡的宿主相关因素、治疗因素、激素因素和环境因素。当前证据尚不能明确确定菌群失调是慢性炎症的原因还是后果。基于本文综合的证据，研究人员提出，CRS可被理解为微生物失衡与慢性炎症之间的一种动态双向相互作用，其中微生物改变可能促成上皮和免疫失调，而宿主环境的变化则影响鼻窦生态系统。通过整合这些微生物学与宿主相关视角，本综述为理解CRS病理生理学提供了一个更广阔的框架，并为未来研究个体化的鼻窦微生物稳态模式提供指导。
1. 引言
1.1 慢性鼻窦炎的定义与分类
慢性鼻窦炎（CRS）是一种鼻及鼻窦黏膜持续至少12周的异质性炎症性疾病，全球合并患病率约为8.71%，伴鼻息肉表型（CRSwNP）患病率约为0.65%。依据有无鼻息肉，CRS分为CRSwNP与不伴鼻息肉的CRSsNP两种表型，前者病程更严重、复发率更高，常合并哮喘。炎症反应可分为1、2、3型内型（endotype），但各型可重叠形成混合内型；2型炎症在西方人群CRSwNP中占主导，东亚地区以Th1/3型为主。内型分型对生物制剂的治疗选择具有指导意义。
1.2 发病机制
CRS病理生理学概念已从单纯的鼻窦通气障碍演变为黏膜屏障功能异常与微生物组相互作用的框架。上皮屏障破坏和纤毛清除功能受损促进细菌定植与生物膜形成；上皮-间质转化（EMT）与组织纤维化和疾病持续相关。遗传因素（如CFTR基因突变、苦味受体T2R、原发性纤毛运动障碍相关基因）及环境因素（烟草烟雾、空气污染、职业暴露）均参与疾病发生。本综述的新颖之处在于将既往分散的微生物学、上皮、免疫、遗传、激素和环境证据整合为宿主-微生物-环境统一框架。
1.3 材料与方法
通过Scopus、PubMed和Web of Science数据库系统检索CRS及其表型与鼻窦微生物组、菌群失调、病原菌、生物膜、上皮屏障、环境与激素因素及肠-肺轴、鼻-脑轴等相关的文献，最终纳入233篇出版物。
2. 健康鼻窦微生物组
健康鼻窦微生物组以Firmicutes、Actinobacteria和Proteobacteria门为主，属水平以Corynebacterium、Staphylococcus、Propionibacterium、Cutibacterium、Dolosigranulum、Moraxella等为优势菌属；真菌（如Malassezia属）与病毒（如EBV、HHV-6）亦存在于鼻窦生态系统。鼻窦微生物组具有高个体间变异性与个体内稳定性，构成独特的"细菌指纹"。共生菌通过营养竞争、空间占据及分泌抗菌物质等主动和被动机制抑制潜在病原体，例如Dolosigranulum pigrum与Corynebacterium pseudodiphtheriticum/propinquum可抑制金黄色葡萄球菌生长。
3. 慢性鼻窦炎中的微生物组改变
3.1 细菌多样性与稳定性降低
CRS（尤其CRSwNP）患者中Corynebacterium和Dolosigranulum等潜在保护性菌属丰度降低，Staphylococcus（包括S. aureus）丰度升高；CRSsNP患者则表现为Streptococcus、Haemophilus、Fusobacterium等兼性及专性厌氧菌富集。
3.2 铜绿假单胞菌的作用
P. aeruginosa通过绿脓素（pyocyanin）诱导活性氧（ROS）过量产生，引起线粒体损伤、ATP耗竭和纤毛运动障碍；同时破坏细胞间紧密连接和黏附连接，损害上皮屏障功能；促进中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成并上调IL-8释放，驱动慢性炎症循环。
3.3 金黄色葡萄球菌的作用
S. aureus通过肠毒素B（SEB）和脂磷壁酸（LTA）激活TLR2信号，促进Th2型炎症及多克隆IgE生成；V8蛋白酶降解紧密连接蛋白ZO-1，增加黏膜通透性；α-溶血素（Hla）损伤纤毛功能。其生物膜可通过核酸酶降解NETs并产生脱氧腺苷诱导巨噬细胞凋亡，实现免疫逃逸。
3.4 从毒力到持续感染
在慢性炎症环境中，P. aeruginosa和S. aureus均表现出从毒力表型向持续生存表型趋同适应的策略，包括下调生长相关生物合成、增强生物膜维持和营养摄取。
3.5 生物膜作为慢性化机制
生物膜由细胞外聚合物质（EPS）包裹，内部形成氧与pH梯度，通过群体感应（QS）调控形成；生物膜内细菌代谢休眠形成持留细胞，对抗生素耐受性提高可达1000倍，并可逃避宿主免疫攻击，是CRS迁延和复发的重要机制。
4. 鼻及鼻窦微生物组的调节因素
4.1 性别的影响
女性以CRSsNP多见，男性以CRSwNP多见且息肉体积更大。男性鼻腔微生物组细菌密度更高，S. aureus定植和感染风险更大。
4.2 性激素（雌激素）的影响
雌激素通过调节Th1/Th2平衡、抑制TNF-α和IFN-γ等机制影响鼻窦黏膜免疫；ERα信号可能促进Th17细胞IL-17A产生。含雌激素避孕药与CRSsNP风险降低相关。雌激素还通过调节水通道蛋白5（AQP5）表达影响上皮屏障完整性。
4.3 环境污染物对微生物组和黏膜屏障的影响
4.3.1 空气污染
颗粒物（PM）通过激活TLR4/TLR2及ROS通路诱导炎症和菌群失调；交通相关空气污染（TRAP）短期暴露即可增加鼻腔微生物多样性并改变菌群组成。
4.3.2 臭氧、湿度与肠-肺轴
臭氧暴露降低鼻微生物组多样性和共生菌（Actinobacteria、Firmicutes）丰度，增加潜在致病菌（Moraxellaceae、Pseudomonadaceae）丰度。鼻微生物组呈现季节性动态变化；肠-肺轴通过短链脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）等细菌产物影响呼吸道黏膜免疫。
4.3.3 鼻-脑轴
鼻腔炎症和微生物改变可能通过嗅神经通路影响中枢神经系统，与神经退行性疾病及焦虑、抑郁等精神症状相关，并提示鼻-脑轴可能具有双向调控潜力。
4.3.4 慢性应激与微生物组
慢性应激激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，持续释放糖皮质激素，可能改变微生物群落结构，并通过鼻-脑轴与CRS形成双向关联。
5. 讨论
CRS应被视为微生物组-上皮屏障-宿主免疫稳态的破坏，菌群失调与慢性炎症可能形成双向自我强化的恶性循环。生物膜与疾病复发密切相关。新兴的微生态靶向策略包括益生菌（如Lactobacillus casei通过TLR2调节上皮紧密连接）、鼻窦微生物群移植（SNMT）、噬菌体疗法和纳米技术等，但均处于早期阶段，目前应作为标准抗炎、抗生素和功能性内镜鼻窦手术（FESS）治疗的补充而非替代。
5.1 局限性
现有研究存在显著异质性（人群、表型、取样部位与方法等差异），缺乏统一的菌群失调定义；多数研究为观察性设计，无法确立因果关系；真菌和病毒相关证据不足；抗生素和皮质类固醇治疗对微生物组的混杂效应需在结果解读中加以考虑。
5.2 未来展望
未来应建立标准化的鼻窦微生物组功能特征定义，开展纵向研究以明确菌群失调与炎症的时序关系，并结合微生物组与免疫内型预测治疗反应。治疗方向应从单纯抗菌或抗炎转向在控制炎症和限制病原体的同时恢复稳定的微生物组和黏膜屏障完整性。
6. 结论
CRS应被视为鼻窦微生物组、上皮屏障与宿主免疫之间动态平衡的破坏。菌群失调、黏膜屏障功能障碍与慢性炎症相互强化，形成自我维持的病理循环。未来诊疗方向应从抑制疾病效应转向恢复鼻窦生态系统稳态，为CRS的下一代诊断与治疗提供新框架。
