《International Journal of Molecular Sciences》：Exploring Pathophysiological Processes Shared Between Type 2 Diabetes Mellitus and Osteoarthritis
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和骨关节炎（osteoarthritis, OA）是高度流行的慢性疾病，其全球负担不断增加，且常共存并共享常见危险因素，包括肥胖、衰老和慢性低度炎症。本叙述性综述旨在总结有关T2DM与OA之间流行病学、临床和分子联系的最新证据，并强调潜在治疗意义。越来越多证据表明，T2DM通过多个相互关联的机制促进OA发生和进展。这些机制包括晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-product, AGE）蓄积、氧化应激、慢性炎症、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）降解、自噬受损、铁死亡、间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）功能障碍以及关节组织内微血管损伤。此外，共享遗传和分子通路，包括AGE–RAGE、白细胞介素-17（interleukin-17, IL-17）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）以及富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体6/Wnt/β-catenin/核因子E2相关因子2（LGR6/Wnt/β-catenin/NRF2）信号，进一步支持两种疾病之间的生物学联系。临床上，T2DM与OA严重程度增加、疼痛敏化增强、疾病进展加速和关节置换术率升高相关。新出现的证据还提示，抗糖尿病药物，尤其是二甲双胍（metformin）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide 1 receptor agonists, GLP-1 RAs），可能通过抗炎、代谢和软骨保护机制发挥疾病修饰作用。总体而言，T2DM和OA应被视为相互关联的代谢-炎症性疾病。加深对其共享机制的理解可能促进更早期干预、药物重定位以及整合的多学科管理策略，以减轻疾病负担并改善患者结局。
1. Introduction：OA（osteoarthritis, OA）是最常见关节炎和全球疼痛、残疾主因，现被视为累及软骨、滑膜、软骨下骨、骨赘、半月板/韧带和肌肉的全关节疾病。T2DM（type 2 diabetes mellitus, T2DM）以胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和持续高血糖为特征，除微血管/大血管并发症外有肌骨表现。两者常共存，共享肥胖、衰老和慢性低度炎症，T2DM可在独立于年龄和肥胖的情况下增加OA风险，并催生“代谢性OA表型”。本综述总结其流行病学、临床和分子联系及治疗启示。
2. Shared Risk Factors and Epidemiological Links：OA和T2DM均受代谢影响，共享肥胖、衰老和性别相关易感性。
2.1 Obesity：肥胖是最强共享危险因素，既通过机械负荷促膝/髋软骨退变和软骨下骨重塑，又通过脂肪组织分泌促炎脂肪因子、细胞因子和游离脂肪酸促慢性低度炎症；T2DM可独立预测严重OA。
2.2 Fatty Acids and Cartilage Degeneration：FFAs（free fatty acids）按饱和度分类；高饱和脂肪酸饮食和血浆脂肪酸水平与膝OA结构进展正相关，饱和及多不饱和脂肪酸可增加软骨细胞凋亡和软骨降解基因表达，提示脂代谢紊乱可独立于机械负荷促软骨退变。
2.3 Adipose Tissue, Fat Distribution and Metabolic Inflammation：低度炎症是核心联系，IL-6和TNF-α升高，PPARγ参与。IFP（infrapatellar fat pad）在KOA中炎症、纤维化并分泌IL-6、adipsin、adiponectin和visfatin，促疼痛敏化；BRI（Body Roundness Index）和METS-VF（Visceral Fat Metabolism Score）与糖尿病/糖尿病前期患者OA风险相关。
2.4 Insulin Resistance, Hyperinsulinemia and Cartilage Homeostasis：胰岛素治疗与软骨退变相关，胰岛素增强TNF-α和IL-6；慢性高胰岛素血症降低软骨细胞活力、代谢活性和蛋白多糖合成，损害ECM（extracellular matrix, ECM）维持，并与低T
3/T
4比值相关。MR（Mendelian randomization）提示遗传代理胰岛素治疗增加总体OA和髋OA风险。
2.5 Aging and Genetic Links：衰老是共同危险因素；CDC数据示约47.3% T2DM患者有OA。遗传研究显示T2DM和OA共享18个共定位风险位点，常见FTO位点，IRX3、WSCD2和TMEM119等参与；T2DM与KOA遗传相关性高于HOA。共享基因涉及IL-17、p53、NF-κB和MAPK通路，但仍需区分共享危险因素与因果机制。
3. Molecular and Cellular Mechanisms Linking T2DM and OA
3.1 Local and Systemic Inflammation：OA存在局部和系统炎症，软骨损伤和ECM碎片促IL-1β、TNF-α、ROS、NO和PGs释放，增加MMPs和ECM降解。T2DM高血糖增加IL-1β、IL-6和TNF-α，激活NF-κB，增强软骨细胞分解代谢；肥胖脂肪因子如leptin亦促MMPs和软骨细胞凋亡。
3.2 Mitochondrial and Endoplasmic Reticulum (ER) and Oxidative Stress：线粒体功能障碍致OA氧化应激、软骨细胞凋亡和ECM降解；ER应激持续时激活UPR（unfolded protein response），导致凋亡和自噬失调。T2DM中ER应激致胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和慢性炎症，并通过PERK、IRE1α和ATF6通路促软骨细胞氧化损伤和凋亡，但直接证据有限。
3.3 Glycation and ECM Alterations：高血糖通过糖化、糖氧化和亚硝基化修饰ECM，破坏胶原-蛋白聚糖网络。AGEs（advanced glycation end-products）在T2DM和衰老中积累，损害软骨细胞功能、减少ECM修复并增加分解代谢；AGE交联增加组织僵硬、降低弹性。实验模型支持高血糖和AGEs促软骨退变，但人糖尿病OA组织证据仍不足。
3.4 Stem Cell Dysfunction and Impaired Chondrogenesis：骨髓MSCs（mesenchymal stem cells）可软骨分化；AGEs干扰人MSC软骨分化，高糖增加PGE2、MMP-13和IL-6并抑制PPARγ和COL2，促分解代谢。T2DM患者骨祖MSC数量减少，但剩余MSC功能基本保留；CSPCs、滑膜MSCs和IFP来源MSCs对糖尿病环境反应仍不清楚。
3.5 Autophagy Suppression：自噬对软骨细胞存活和稳态必需，OA中自噬减少加剧凋亡和软骨退变。T2DM高糖通过抑制AMPK和激活mTOR降低软骨细胞自噬；胰岛素抑制人软骨细胞自噬，表现为LC3-II降低和Akt/mTOR激活。OA合并T2DM患者LC3-II更低、p-rpS6更高，但人糖尿病OA组织直接确认有限。
3.6 Ferroptosis：铁死亡是铁依赖脂质过氧化性细胞死亡，参与OA。LGR6（leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 6）是DM-OA轴铁死亡关键调节因子；DM-OA中MMP-3、MMP-13和NOS2上调，BMP2、COL2A1、IGF1和IL-4下调，LGR6显著下调。LGR6通过Wnt/β-catenin/NRF2/GPX4轴调节抗氧化和铁死亡防御；证据主要来自小鼠模型和生信分析。
3.7 Vascular Dysfunction as a Shared Pathway：微血管功能障碍是T2DM标志并参与OA；软骨下骨灌注受损破坏骨-软骨营养交换。T2DM滑膜毛细血管网减少、红细胞外渗，与HbA1c相关；高血糖致内皮/周细胞凋亡和通透性增加，IL-6抑制毛细血管形成。高血压与KOA独立相关，心血管病和OA共享跨膜蛋白Z391Ig。不同机制证据强度不一。
4. Impact of T2DM on OA Prognosis
4.1 Arthroplasty Requirement as a Marker of Severe OA：严重/症状性OA是关节置换主要指征；大型队列显示T2DM与总关节置换增加相关，OR从初次全膝1.2到翻修全髋3.4，年轻糖尿病患者相对风险最高。
4.2 Postoperative Outcomes in Patients with Diabetes：T2DM关节置换患者术后死亡率、并发症、延迟恢复和较差手术结局风险增加，提示代谢共病影响手术需求和预后。
5. Genetic and Molecular Overlap Between T2DM and OA：两者共享遗传和分子发病机制，超出流行病学共病。
5.1 Shared Signaling Pathways：PI3K/Akt/mTOR调节存活、代谢、炎症、自噬和凋亡；Hippo/YAP/TAZ参与软骨细胞机械转导和合成/分解调节。糖尿病大鼠软骨存在IGF-1抵抗，提示高血糖使软骨细胞向退变表型转变。
5.2 AGE–RAGE Signaling as a Link Between T2DM and OA：转录组显示T2DM和OA的DEGs在AGE–RAGE和IL-17通路显著重叠。高血糖促AGEs积累并激活RAGE，诱导ER应激和炎症信号；AGE–RAGE激活软骨细胞MAPK，增加MMPs和促炎细胞因子，PPARγ保护作用降低。
5.3 IL-17 Signaling as a Shared Inflammatory Pathway：肥胖和T2DM循环IL-17升高；IL-17促RANKL等炎症介质，参与OA和RA。OA中血清IL-17与软骨缺损、骨髓病变和严重度相关；IL-17通过PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT3破坏软骨细胞自噬并促早衰，还增加IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8放大滑膜炎症。
5.4 Interaction Between AGE–RAGE and IL-17 Pathways：两者参与更广泛促炎网络，JUN和CXCL8为共享关键成分，支持c-Jun(JUN)/CXCL8炎症轴；部分在糖尿病OA模型直接证明，其他来自平行观察。
6. The Role of the PI3K/AKT/mTOR Pathway in OA Pathogenesis：该通路调节生长、增殖、代谢、存活、自噬和凋亡，其失调参与肥胖和T2DM的胰岛素抵抗及mTORC1相关糖脂代谢紊乱。OA中软骨ECM合成/降解失衡，MMPs和ADAMTSs增加，COL2和aggrecan减少；mTOR异常激活抑制自噬并促退变，抑制mTOR可减轻OA。但直接连接证据仍多来自独立或高糖模型。
7. Pain Perception, Neuropathy and Symptom Severity in T2DM and OA：OA患者本身痛敏较高；合并T2DM者关节痛更重，与滑膜炎和高IL-6相关。T2DM周围神经病变和中枢敏化放大疼痛，可独立于结构病理。关节神经支配重塑也参与；小鼠KOA模型中滑膜伤害感受器新生、软骨下骨出芽和骨赘神经信号增加。局部炎症、神经病变、中枢处理和神经重塑共同解释更重症状。
8. Medication Effects: How Antidiabetic Drugs Influence OA
8.1 Metformin：二甲双胍通过激活AMPK、抑制NF-κB和增强自噬发挥抗炎和促自噬作用。临床试验显示其改善肥胖KOA患者膝痛，队列研究提示减少内侧膝软骨体积丢失和全膝置换风险趋势；动物模型中保护蛋白聚糖、减少ECM降解，降低ADAMTS5并增加SOX9和COL2，下调磷酸化PI3K、AKT和mTOR，并抑制铁死亡和软骨细胞衰老。
8.2 Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists：GLP-1 RAs通过减重、改善血糖、内皮功能和减少氧化应激/炎症发挥作用。STEP 9显示semaglutide 2.4 mg每周使肥胖KOA患者减重13.7%并改善WOMAC疼痛评分；另一试验中liraglutide 3 mg/天虽减重更明显但未显著改善膝痛。
8.3 Corticosteroids and Metabolic Consequences：关节内皮质类固醇可系统吸收，病例报告显示长期注射可致新发T2DM、医源性Cushing综合征和继发肾上腺功能不全。总体二甲双胍证据最强，GLP-1 RAs通过减重和代谢改善可能额外获益。
9. Public Health Perspective：T2DM和OA共存放大经济负担。DM全球成本约USD 1.31万亿，约占GDP 1.8%；OA每患者年医疗成本�705至>�19,700，非医疗成本达�11,900。沙特分析显示肥胖相关疾病2023年医疗成本USD 12.45亿，15%减重可节省USD 12.95亿，T2DM贡献最大。共存时药物、住院和手术需求增加，功能限制妨碍T2DM自我管理，构成重大公共卫生挑战。
10. Future Direction and Perspectives
10.1 Molecular Mechanisms and Translational Research：未来需表征共享易感位点如WSCD1和TMEM119、效应基因、调控网络和表观遗传修饰，理解高血糖对基因表达、代谢和软骨稳态影响。AGE–RAGE、IL-17、自噬失调和铁死亡是潜在靶点，LGR6/β-catenin/NRF/GPX4轴需实验和临床验证；寻找预测T2DM患者OA进展的生物标志物。
10.2 Clinical Translation and Therapeutic Trials：代谢和肌骨通路重叠提供药物重定位机会；二甲双胍和GLP-1受体激动剂应在RCT中评估。未来试验应关注结构修饰，结合MRI评估软骨、滑膜和软骨下骨。针对IL-17、mTOR调节自噬或抑制铁死亡是创新方向。需多学科管理，包括内分泌、风湿、骨科、物理治疗、营养和初级保健，协调筛查、运动、营养和体重管理；数字健康工具支持长期管理；健康经济研究评估预防策略成本效果。结合机制研究、靶向干预和协调护理可改善结局并减轻负担。
11. Conclusions：T2DM和OA常共存并共享流行病学、临床和生物学联系；T2DM促OA发生进展并增加严重度、疼痛和关节置换风险。将二者视为相互关联疾病有助早期识别代谢危险因素、优化血糖、体重管理和跨学科管理。抗糖尿病治疗的软骨保护作用提示治疗重定位机会。未来需验证共享通路、识别代谢OA生物标志物并开展靶向临床试验，以制定个体化治疗和整合护理，减少健康和社会经济负担。
