《International Journal of Molecular Sciences》：Potential Roles of Flavonoids from Chrysanthemi Flos and Chrysanthemi Indici Flos in Modulating Bile Acid Metabolism: Mechanistic Insights and Future Perspectives
编辑推荐：
摘要专业翻译
胆汁酸代谢的改变与代谢性肝病、炎症及免疫功能紊乱密切相关。因此，调节胆汁酸稳态可能有助于预防和治疗肝损伤及代谢性疾病。菊花（Chrysanthemi Flos）与野菊花（Chrysanthemi Indici Flos）含有多种具有生物活性的黄酮
摘要专业翻译
胆汁酸代谢的改变与代谢性肝病、炎症及免疫功能紊乱密切相关。因此，调节胆汁酸稳态可能有助于预防和治疗肝损伤及代谢性疾病。菊花（Chrysanthemi Flos）与野菊花（Chrysanthemi Indici Flos）含有多种具有生物活性的黄酮类化合物，并已被报道具有多种药理作用。然而，其黄酮类成分如何调节胆汁酸代谢尚未得到系统综述。本综述总结了在菊花与野菊花中鉴定出的52种黄酮类化合物。研究人员综述了这些化合物在胆汁酸结合与合成、分泌与排泄、肠肝循环以及主要受体（包括FXR（法尼醇X受体，核胆汁酸受体；调控合成/转运）、TGR5（Takeda G蛋白偶联受体5，GPCR（G蛋白偶联受体）胆汁酸受体；GLP-1（胰高血糖素样肽-1）分泌、能量/抗炎、肠促胰岛素；葡萄糖/脂质稳态）和LXRα（肝X受体α，核受体；胆固醇外排及CYP7A1（胆固醇7α-羟化酶，经典胆汁酸合成途径的限速酶；胆固醇→7α-羟胆固醇）调控））方面的已报道作用。研究人员还探讨了这些通路可能如何影响炎症和代谢性疾病。本综述将已报道的机制与这些药用植物“清肝利胆”的传统用途相关联，并概述了评估以胆汁酸代谢为靶点的天然保肝及代谢性疾病干预措施的研究需求。
论文主体内容总结
1. 引言
胆汁酸是肝脏中胆固醇代谢的主要产物，在脂肪吸收和胆固醇稳态维持中发挥关键作用。近年研究表明，胆汁酸代谢不仅参与消化功能，还调控全身能量代谢、免疫应答和炎症反应，从而影响肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、癌症及动脉粥样硬化等多种疾病的发生与发展。越来越多的证据表明黄酮类化合物与胆汁酸代谢调控密切相关，如金丝桃苷、木犀草素和全谷物燕麦黄酮等可通过改变胆汁酸代谢改善胆汁淤积性肝损伤、NAFLD和高脂血症。菊花（菊科植物 Chrysanthemum morifolium Ramat. 的干燥头状花序）和野菊花（Chrysanthemum indicum L. 的干燥头状花序）作为药食两用的传统中药材，含有丰富的黄酮类活性成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、降血压及抗肿瘤等多种药理作用。近年研究证实，菊花总黄酮可通过上调CYP7A活性促进高脂血症大鼠体内胆固醇向胆汁酸转化；木犀草素和木犀草苷可显著上调高脂模型中的CYP7A1；芹菜素可恢复DDC诱导的胆汁淤积小鼠胆汁酸分泌/排泄平衡；蒙花苷通过FXR/TGR5通路显著改变肝脏胆汁酸代谢基因和代谢物；芦丁可缓解胆管结扎（BDL）诱导的胆汁淤积性肝损伤。然而，目前尚缺乏对菊花与野菊花中黄酮类化合物影响胆汁酸代谢机制的系统总结。研究人员遵循PRISMA指南，在中国知网（CNKI）、PubMed和Web of Science等数据库中检索相关文献，系统梳理了这些黄酮成分通过调节胆汁酸代谢产生药理作用的分子机制。
2. 菊花与野菊花中的黄酮类化合物
黄酮类化合物是菊花与野菊花药理作用的主要活性成分。目前研究已从这两种植物中鉴定出52种黄酮类化合物，其中野菊花含16种，菊花含38种，主要分为黄酮类、异黄酮类、二氢黄酮类、黄酮醇类、儿茶素类、二氢黄酮醇类及相应苷类等结构类型。
3. 胆汁酸代谢与肠肝循环
3.1 胆汁酸合成：经典途径与替代途径
胆汁酸合成以胆固醇为前体，在肝细胞中主要通过两条途径进行：经典途径（中性途径）中，CYP7A1是胆固醇转化为胆汁酸的主要限速酶，仅在肝脏微粒体中表达并发挥催化功能，首先特异性催化胆固醇7α位羟化生成7α-羟胆固醇，随后经甾核还原、进一步羟化和侧链氧化裂解等一系列酶促反应，最终生成两种初级胆汁酸——胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA），该途径约占人体胆汁酸合成总量的75%。替代途径（酸性途径）主要由CYP27A1启动，该酶广泛分布于肝脏和肾脏等多种组织细胞的线粒体中，首先催化胆固醇C27位羟化生成27-羟胆固醇，经后续修饰主要生成CDCA。当经典途径受阻时，替代途径可代偿性增强，维持体内胆汁酸合成与代谢的整体稳定。
3.2 胆汁酸结合与转运
未结合的胆汁酸合成后需经结合反应增强水溶性，再通过转运蛋白分泌进入胆汁。结合反应中，BACS（胆汁酸-CoA合成酶）首先催化未结合胆汁酸与辅酶A活化形成胆汁酸-CoA，随后BAT（胆汁酸-CoA氨基酸N-酰基转移酶）将胆汁酸部分转移至甘氨酸或牛磺酸的氨基上完成共价结合，生成甘氨胆酸和牛磺胆酸等常见结合型胆汁酸。该结合过程增加胆汁酸极性，降低细胞毒性并促进其经胆道排泄。在肝内排泄阶段，结合型胆汁酸主要通过肝细胞毛细胆管膜上的BSEP（ATP依赖性毛细胆管胆汁酸输出泵）逆浓度梯度主动分泌至胆汁，MRP2（多药耐药相关蛋白2）也参与部分胆汁酸及其结合物的排泄。
3.3 胆汁酸肠肝循环
肠肝循环是胆汁酸高效再利用的核心过程。在肠道重吸收阶段，结合型胆汁酸主要经肠上皮细胞顶膜上的ASBT（顶膜钠依赖性胆汁酸转运体）主动转运被高效重吸收，未结合胆汁酸则因其高脂溶性通过被动扩散进入肠细胞，约95%的肠道胆汁酸经此途径被重吸收并经门静脉回输至肝脏。在肝脏再摄取阶段，肝细胞基底外侧膜上的NTCP（钠-牛磺胆酸共转运多肽）主要负责结合型胆汁酸的钠依赖性摄取，OATP（有机阴离子转运多肽）家族成员则介导游离型及部分结合型胆汁酸的钠非依赖性摄取。重吸收的胆汁酸与新生结合型胆汁酸在肝细胞内混合后，经BSEP等转运系统再次主动分泌进入胆小管，形成“摄取-再分泌”循环。
3.4 肠道生物转化与肠道菌群的作用
肠道菌群通过三条主要途径介导胆汁酸的微生物代谢：第一，水解去结合反应中，乳酸杆菌和双歧杆菌等肠道细菌分泌胆汁盐水解酶，特异性水解结合型胆汁酸的酰胺键，将其转化为未结合胆汁酸；第二，7α-脱羟基反应主要由梭菌属等特定厌氧菌催化，去除初级胆汁酸的7α-羟基，如将胆酸转化为脱氧胆酸（DCA）、鹅去氧胆酸转化为石胆酸（LCA），生成具有不同生理和病理意义的次级胆汁酸；第三，羟类固醇脱氢酶可催化胆汁酸羟基的氧化、还原或差向异构化，产生多种结构不同的胆汁酸衍生代谢物。胆汁酸与肠道菌群形成双向调控系统：DCA等次级胆汁酸凭借表面活性特性可破坏特定革兰氏阳性菌的细胞膜，抑制其生长并塑造肠道菌群组成结构；反之，肠道菌群通过广泛的生物转化决定肠肝循环中胆汁酸的代谢谱。菌群来源的次级胆汁酸（如DCA和LCA）作为FXR和TGR5的内源性配体，系统性调控宿主葡萄糖和脂质代谢、能量消耗以及肠道和肝脏的免疫炎症反应。
4. 菊花与野菊花中黄酮类化合物调节胆汁酸的机制
4.1 胆汁酸结合与合成
黄酮类化合物通过作用于胆汁酸合成和结合相关的主要蛋白来调节胆汁酸代谢稳态。蒙花苷（野菊花主要成分）通过上调ABCG5/ABCG8促进胆固醇排泄并抑制CYP7A1；槲皮苷可能通过靶向mTOR介导的YY1/CYP7A1信号通路促进胆固醇向胆汁酸转化，减少肝脏脂质蓄积，并可增强肝脏FXR1和CYP7A1表达，缓解小鼠高脂血症；与辣椒素联用时可上调FXR1和FGF19表达水平，促进胆固醇分解及向胆汁酸转化，减轻HepG2高脂细胞模型中的脂质蓄积。槲皮素补充可上调肝脏CYP7A1表达和活性，促进胆固醇向胆汁酸转化；在饮食诱导肥胖小鼠模型中，槲皮素通过ILA/FTO/m6A/CYP8B1/CA轴协同调节宿主胆汁酸代谢并重塑微生物组整体结构；在抗动脉粥样硬化方面，槲皮素可上调CYP27A1蛋白表达，抑制CD36介导的胆固醇摄取，并通过LXRα-ABCA1/G1信号通路增加胆固醇外排，减少体外巨噬细胞泡沫细胞形成。金丝桃苷在大黄素损伤的L02细胞中降低CYP7A1 mRNA和蛋白表达同时改善细胞活力。山柰酚在ApcMin/+小鼠中增加CYP27A1和CYP8B1表达，恢复降低的CDCA和12α-羟化胆汁酸水平并伴随肿瘤负荷降低；在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠中增加肝脏CYP27A1和NTCP mRNA并改变胆汁酸组成。山柰酚和异鼠李素可增加CYP7A1 mRNA表达并减少斑马鱼和HepaRG细胞中的脂质沉积。橙皮苷通过激活FXR抑制CYP7A1转录以减少胆汁酸合成，缓解小鼠便秘；并通过激活FXR促进肝脏胆汁酸分泌、抑制其摄取和合成，对ANIT诱导的小鼠胆汁淤积性肝损伤发挥保护作用。柚皮苷通过抑制FXR/FGF15通路上调CYP7A1促进胆汁酸合成，并促进包括牛磺酸结合型胆汁酸在内的结合型胆汁酸蓄积，在动脉粥样硬化模型中显著增强胆固醇向胆汁酸转化。杨梅素和杨梅苷通过上调CYP7A1表达并增加胆汁酸浓度，在高脂血症C57BL/6j小鼠中表现出良好的降脂活性。儿茶素通过抑制肠道FXR/FGF15信号通路介导的CYP7A1反馈调节，促进胆固醇向胆汁酸转化。在高脂血症啮齿动物模型中，木犀草素增加肝脏Cyp7a1 mRNA表达，支持增强胆固醇向胆汁酸转化是其降脂作用的贡献因素。芹菜素下调FGF21表达同时上调CYP7A1表达，在高脂血症小鼠模型中发挥降脂作用。
4.2 分泌与排泄
菊花与野菊花中的黄酮类化合物可通过直接胆道排泄、外排转运体调控和核受体信号通路等多条途径促进胆汁酸的分泌和排泄。木犀草素主要通过胆道排泄途径清除，其7-O-葡萄糖醛酸代谢物是胆汁排泄的主要形式，大鼠口服木犀草素后36小时内累积胆汁排泄量约为给药剂量的2.05%。芹菜素同样经胆道排泄途径清除，大鼠口服菊花提取物后36小时内芹菜素累积胆汁排泄量约为给药剂量的6.34%。山柰酚分泌进入胆汁是其重要排泄途径，其肠肝三次循环由肠肝轴中高胆汁分泌率介导，MRP2是调控山柰酚肠肝三次循环的主要外排转运体；在Bcrp/Mrp2双基因敲除小鼠中，山柰酚肠肝三次循环受阻，其对急性结肠炎的预防和治疗作用被抑制。山柰酚还通过改变肠道菌群发挥益生元样作用：通过抑制BSH活性上调牛磺酸结合型胆汁酸。槲皮素在小肠吸收后经II相代谢，最终经肝脏分泌进入胆汁或经肾脏排泄至尿液；在灌注实验中约52%的槲皮素以结合形式分泌至肠腔。橙皮苷可调节肝脏Mrp2表达，与对照组相比，橙皮苷处理大鼠肝脏Mrp2表达显著降至对照水平的37%，从而减少底物药物的胆汁排泄。木犀草素和山柰酚被鉴定为OATP1B1的强效抑制剂，可减少OATP1B1介导的甲氨蝶呤摄取和细胞毒性。金丝桃苷上调吡咯里西啶生物碱（PA）致肝损伤小鼠中核受体（Fxr和Shp）及BSEP的表达，调节胆汁酸稳态并改善PA诱导的急性肝损伤。
4.3 肠肝循环
菊花与野菊花中的黄酮类化合物通过肠道重吸收、肝脏再摄取和微生物代谢等多个肠肝循环阶段维持胆汁酸稳态。大鼠口服菊花提取物后，木犀草素和芹菜素的血药浓度-时间曲线均呈现双峰模式，胆道排泄证实了木犀草素的肠肝循环。木犀草素-β-CD-MOF复合物通过改变肠道菌群和胆汁酸代谢发挥保肝作用，显著改变肠道菌群组成和粪便胆汁酸谱，抑制致病菌，逆转对乙酰氨基酚诱导的肝损伤。在慢性应激大鼠模型中，槲皮素激活肠道FXR/TGR5信号通路，改变胆汁酸组成并增强GLP-1分泌，共同改善血糖和脂质稳态。山柰酚高度依赖BCRP和MRP2介导的肠肝三次循环，同时调节肠道菌群组成并改善胆汁酸代谢，从而减轻小鼠模型中的脂肪变性和纤维化。异鼠李素通过重塑肠道菌群、增加毛螺菌科和瘤胃球菌科相对丰度、促进初级和结合型胆汁酸水平、激活肝-回肠FXR信号轴、加速肠肝胆汁酸循环并减少膳食脂肪吸收，从而缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。柚皮苷和柚皮素通过调节肠肝胆汁酸循环改善代谢功能障碍相关脂肪性肝病。槲皮素通过多种转运体（如SGLT1、OATP和MRP）在肠肝-肾循环中跨生物屏障转运，最终经肝胆途径分泌至胆汁或经肾脏排泄。长期摄入橙皮素-7-O-葡萄糖苷可调节小鼠肠道菌群和胆汁酸代谢。总体而言，菊花与野菊花中的木犀草素、芹菜素、山柰酚、异鼠李素、槲皮素、橙皮苷和柚皮苷等黄酮类成分通过参与胆汁排泄和重吸收、改变肠道菌群和FXR信号轴以及转运体介导的肠肝循环等多种机制调节胆汁酸肠肝循环，有助于维持代谢平衡，为改善胆汁淤积、肝损伤和代谢相关疾病提供证据。
4.4 胆汁酸受体
法尼醇X受体（FXR）通路
在慢性-暴饮酒精暴露小鼠模型中，山柰酚选择性激活肠道FXR，上调FGF15/19表达并抑制肝脏胆汁酸合成，减轻酒精性肝损伤。槲皮素可调节肠道菌群物种嗜黏蛋白阿克曼菌及其代谢物ILA，通过FTO/m6A/YTHDF2信号通路上调CYP8B1表达，促进CA合成，最终激活脂肪组织FXR以抑制脂质蓄积。黄芩苷通过激活Sirt1/HNF-1α信号通路上调FXR表达，改变胆汁酸合成、代谢和转运，恢复胆汁酸稳态并抑制炎症反应，可能与雌激素诱导的胆汁淤积（EIC）及相关肝损伤相关。二氢杨梅素（DHM）可能通过改变肠道菌群减少CDCA产生，从而抑制肠道L细胞FXR表达，促进GLP-1分泌，改善胰岛素抵抗及相关代谢异常。在高脂饮食喂养的MAFLD大鼠中，金丝桃苷增加肝脏CYP7A1和CYP27A1蛋白水平以及FXR和LXRα表达；还可直接激活肠道FXR-FGF15信号通路抑制肝脏胆汁酸合成，维持酒精性肝病（ALD）小鼠胆汁酸稳态；同时通过激活肝脏FXR核受体，抑制CYP7A1蛋白和基因表达而上调CYP27A1表达。异鼠李素可激活FXR并改善胆汁酸代谢，减少肠道脂质吸收并抑制肝脏脂质合成；还通过上调FXR和BSEP同时下调SLCO1B3调节胆汁酸代谢，减轻肝脏胆汁酸蓄积，降低血清和肝脏脂质水平，减轻肝损伤，对小鼠MASLD发挥保护作用；并可通过与FXR直接相互作用增强FXR信号，加速肠肝胆汁酸循环。柚皮苷在对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝毒性中增加FXR表达。
肝X受体α（LXRα）通路
柚皮苷、枳属苷和新橙皮苷通过抑制肝X受体（LXRα和LXRβ）表达调节脂质和葡萄糖代谢，改善高脂饮食诱导的肥胖及相关代谢紊乱。杨梅素激活LXR/RXR信号通路，上调胆固醇转运相关基因（如CD36、MSR1和NR1H3）表达，促进巨噬细胞胆固醇外排，调节脂质代谢，可能与动脉粥样硬化相关。槲皮苷和山柰酚-3-O-芸香糖苷结合LXRα和LXRβ激活LXR信号通路，上调下游靶基因APOE和ABCA1表达，调节脂质代谢（包括胆固醇外排和胆汁酸代谢），提示其在阿尔茨海默病（AD）和炎症相关疾病临床前模型中的进一步研究潜力。
G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）
在慢性不可预见性轻度应激（CUMS）大鼠模型中，纯槲皮素通过改变结肠胆汁酸组成、激活FXR/TGR5通路并增强GLP-1分泌，显著缓解抑郁样行为并改善葡萄糖代谢紊乱。槲皮素通过重塑肠道菌群（富集乳酸杆菌属）促进非12-羟基胆汁酸（特别是UDCA和LCA）的产生，这些胆汁酸作为TGR5激动剂激活脂肪组织产热和褐变，增加能量消耗。通过调节肠道胆汁酸谱、激活TGR5和FXR信号通路并促进GLP-1分泌，槲皮素改善葡萄糖和脂质代谢紊乱；通过激活TGR5和FXR信号通路改善胆汁酸稳态，调节脂质代谢并减少肝脏脂肪蓄积，可能与2型糖尿病诱导的MASLD相关。在自发性高血压大鼠研究中，金丝桃苷通过调节初级胆汁酸生物合成和炎症相关靶点（包括FXR、TGR5和RAS组分）独立降低血压。橙皮素和柚皮素可直接激活TGR5，增加cAMP/Ca2+信号和GLP-1分泌，改善饮食诱导糖尿病小鼠的葡萄糖耐受、肥胖和高血糖。在糖尿病小鼠中，橙皮苷增加肠道TGR5/cAMP/CREB/GLP-1信号，伴随血糖改善、胰岛素和C肽水平增强、β细胞凋亡减少及α向β细胞转分化促进。
其他核受体
橙皮苷抑制肝脏ACCα和FAS，增强抗氧化和抗炎作用；金丝桃苷上调UDP-葡萄糖醛酸转移酶，增加亲水性结合型胆汁酸。
总体而言，菊花与野菊花中的黄酮类化合物通过多种受体和通路协同调节胆汁酸代谢，以FXR为核心靶点，同时涉及LXRα和TGR5等受体，共同实现利胆解毒、降脂代谢调节以及肠-肝轴稳态维持等作用，为菊花与野菊花在胆汁淤积性肝病、高胆固醇血症和代谢相关肝损伤防治中的应用提供了重要的受体层面证据。
5. 讨论
菊花与野菊花作为药食两用的传统中药植物，其黄酮类化合物是多种健康益处的重要贡献者。目前已鉴定出至少52种黄酮类化合物，涵盖黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、异黄酮、儿茶素及其苷类等多种结构类型。近年证据表明，胆汁酸代谢是黄酮类化合物发挥全身代谢调节作用的主要机制之一。胆汁酸代谢对多种疾病的发生发展具有广泛影响，涉及肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病，胆汁淤积性肝损伤、酒精性肝病、药物性肝损伤和肝纤维化等肝脏疾病，动脉粥样硬化和高脂血症等心血管领域疾病，以及结直肠癌、溃疡性结肠炎、便秘等肠道疾病和糖尿病肾病、药物性肾损伤等肾脏病理过程。通过FXR、TGR5和LXRα等主要信号分子，胆汁酸调节葡萄糖和脂质代谢、能量平衡以及肠道菌群与宿主之间的双向通讯。现有临床前研究表明，菊花与野菊花中的黄酮类化合物可通过干预胆汁酸代谢的合成、结合、转运、排泄和肠肝循环等多个阶段，在动物和细胞模型中发挥对代谢性疾病、肝损伤和炎症相关疾病的保护作用，其调控机制具有多靶点、肠-肝轴交互和受体网络整合的特点。疾病背景为解读这些看似相反的效应提供了框架：在以胆固醇清除为主要代谢关注点时，增加向胆汁酸的转化可能有助于降脂；而在肝损伤期间胆汁酸处理受损时，抑制合成可能有助于减轻肝细胞负担。金丝桃苷在NAFLD大鼠和大黄素损伤细胞中的对比发现，以及山柰酚在NASH和酒精性肝病中的差异结果，均与此背景依赖性解释一致。组织特异性也很重要：肠道FXR-FGF15反馈与肝脏受体表达是不同的读数，肝脏FXR丰度增加本身并不能确定CYP7A1调控的净方向。此外，CYP27A1相关通路变化可与CYP7A1表达降低共存，不应简单描述为总合成的同步刺激和抑制。胆汁酸池大小和组成还反映摄取、输出、肠道重吸收和微生物转化，而非仅由合成决定。未来研究应结合合成通量测量、酶活性、组织特异性受体扰动和胆汁酸谱分析来区分这些可能性。现有研究仍存在一定局限性：大多数单一化合物对胆汁酸受体和代谢酶的调控作用尚不明确；这些黄酮在特定靶组织中的体内浓度及其与体外有效浓度的比较仍 largely 未探索；除单体化合物外，未来研究应进一步整合网络药理学和代谢组学等多组学方法，阐明菊花与野菊花复杂提取体系中多成分组合对胆汁酸代谢的分子基础和协同作用；现有证据主要来自细胞和动物研究，缺乏高质量的随机对照临床试验。未来应开展针对胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性肝病和高脂血症患者的整合药代动力学-药效动力学研究，以菊花、菊花和野菊花总黄酮或代表性单体为干预手段，阐明其对人体胆汁酸代谢的影响及安全性。
6. 结论
菊花与野菊花含有结构多样的黄酮类化合物，可通过以FXR为中心的协同调控网络调节胆汁酸稳态。菊花黄酮通过调节FXR相关信号通路及胆汁酸合成和排泄涉及的关键酶和转运体，在多个相互关联的层面调节胆汁酸代谢，同时影响TGR5和LXRα信号、肠道微生物生物转化及肠肝循环。通过这一整合的肠-肝调控网络，这些黄酮类化合物可重新平衡胆汁酸池，从而有助于调节脂质和葡萄糖代谢、炎症反应及肝损伤。该机制为菊花与野菊花的传统用途与其已报道的保肝和代谢效应之间的联系提供了潜在的分子基础。然而，现有证据大多仍属临床前研究，直接的靶点特异性和临床证据有限。未来需整合胆汁酸代谢组学、药代动力学、肠道微生物组分析、靶点特异性验证和临床研究，以建立因果关系并确定该调控网络的转化相关性。
