《Antibiotics》：Novel Therapeutic Strategies for Preventing Recurrent Urinary Tract Infections in Women: A Narrative Review
背景：据估计，约20%–30%的女性患有复发性尿路感染（rUTIs）。该疾病主要为细菌性感染，尤其是大肠埃希菌（Escherichia coli），因此抗生素成为标准治疗。泌尿道病原体抗生素耐药性的不断增加降低了治疗效果。因此，非抗生素方法在rUTIs管理中的研究日益增多。本叙述性综述对目前可用及新兴的女性rUTIs治疗与预防方法进行了全面概述。方法：本文采用叙述性综述方法，进行结构化文献检索，并综合了PubMed、Web of Science和Scopus三大数据库的数据。该综述按照叙述性综述文章评估量表（SANRA）清单进行。使用以下关键词检索科学文献：“女性复发性尿路感染”、“抗生素预防”、“免疫预防”、“泌尿系统微生物组”。结果：观察性证据报告了持续抗生素预防与严重结局（包括肾盂肾炎和败血症）之间的关联；然而，这些发现易受适应证混杂影响，不应被解释为因果关系的证据。临床研究表明，免疫调节方法，如OM-89细菌裂解物、下一代多细菌黏膜疫苗（如MV140）和口服免疫刺激剂，具有降低女性rUTI复发频率的潜力，尽管不同干预措施的证据强度和确定性存在差异。噬菌体疗法是一种新兴的探索性靶向方法，受到早期临床和实验证据的支持，但其预防复发性非复杂性UTI的疗效仍不确定，且噬菌体耐药的快速发展仍是一个潜在限制。预防策略，包括基于乳杆菌（Lactobacillus）的益生菌、低剂量雌三醇和微生物群移植，已显示出初步或可变的结果，但预防rUTI的证据有限。特别是，关于阴道菌群失调和微生物群调节的研究结果不应被解释为预防rUTI的直接证据。结论：尽管抗生素治疗仍然至关重要，但持续预防可能导致抗菌药物耐药性并破坏微生物平衡。因此，新的治疗策略仍在研究中。包括免疫预防和微生物组调节在内的若干非抗生素策略代表了潜在的预防方法，而噬菌体疗法和阴道微生物群移植仍处于探索阶段，需要进一步的临床验证。其预防rUTI的疗效尚未确定。此外，抗菌肽（AMPs）、纳米技术、分子靶向治疗和精准医学策略正在研究中。植物基疗法可能提供益处，但其临床疗效仍有待证实。总体而言，需要进一步的临床研究来证实这些新兴方法的预防效果。
1. 引言
复发性尿路感染（rUTIs）是全球女性人群中一个重要的临床和流行病学问题。在女性中，rUTIs通常定义为6个月内≥2次有症状发作或12个月内≥3次发作。该定义通常适用于复发性非复杂性尿路感染，而这些感染也可能在存在复杂因素（包括导尿或尿路结构和功能异常）时发生。复发问题源于个体解剖学易感性、功能因素和激素紊乱，这些因素促进泌尿道病原体在泌尿道的定植。据估计，超过50%的女性一生中至少经历一次尿路感染（UTI）发作，而约20%–30%经历过初次UTI的女性会发展为复发性感染。大肠埃希菌（Escherichia coli）仍是最常分离的细菌，但其他细菌，包括肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、腐生葡萄球菌（Staphylococcus saprophyticus）和奇异变形杆菌（Proteus mirabilis），也可引起感染。
除这些常见细菌病原体外，某些病毒和原虫也可导致尿路感染，尤其是在免疫功能低下的个体中。迄今为止，抗生素仍是尿路感染治疗的主要手段，但其有效性目前受到耐药菌株的限制。泌尿道病原体（尤其是大肠埃希菌）对氟喹诺酮类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑及其他常用抗生素的耐药性显著增加了经验性治疗的复杂性。慢性且往往过量的抗菌药物暴露是泌尿外科抗生素耐药性的主要驱动因素。长期治疗还伴随微生物群紊乱和不良反应风险的增加。多重耐药菌株的耐药性不断增强，使得尿路感染越来越难以治疗。抗生素耐药性问题增加了开发和实施非抗生素方法的需求。有前景的非抗生素疗法和补充治疗策略包括免疫预防和微生物组调节（包括粪便微生物群移植[FMT]、抗粘附疗法和具有不同作用机制的新分子）。
虽然近期综述已涉及rUTIs的非抗生素预防，但本综述额外关注新兴治疗方法，并根据现有临床和实验证据的成熟度对不同策略进行区分。本文旨在全面概述女性rUTIs治疗和预防的现代及面向未来的方法，特别强调替代性、安全的非抗生素干预措施。
2. 材料与方法
本研究设计为基于结构化文献检索的叙述性综述。该综述按照叙述性综述文章评估量表（SANRA）清单进行，以提高透明度、方法学一致性和报告质量。需要指出的是，本综述并非系统综述，也未应用正式的荟萃分析。
初步文献检索使用了PubMed、Web of Science和Scopus等数据库。检索时间为2026年3月至2026年8月，最终检索于2026年8月进行。未预设发表年份限制，检索纳入截至2026年8月可获取的相关出版物。文献检索包括以下关键术语的组合：“女性复发性尿路感染”、“抗生素预防”、“免疫预防”和“泌尿系统微生物组”，以及与疫苗、益生菌、阴道微生物群、微生物组调节、噬菌体、抗菌肽、生物膜和其他新兴非抗生素策略相关的补充术语。检索策略是迭代式的，当特定主题或新兴预防方法需要进一步澄清时，允许进行额外检索。
初步文献检索和标题/摘要筛选由两位作者进行。在进一步评估之前，删除跨数据库识别出的重复记录。随后对可能相关的出版物进行全文评估，并由作者根据与综述目标和主题范围的相关性、研究设计以及临床相关信息的可获得性讨论最终选择。若对出版物相关性存在不确定性，则由作者讨论直至达成共识。
在全文阶段，评估出版物与综述主要目标和主题范围的相关性，以及临床相关信息的可获得性。对于涉及相同预防策略或临床问题的研究，根据现有证据的相关性和质量进行考虑。涉及导管相关生物膜、阴道菌群失调或活动性尿路感染治疗的研究，在提供与病理生理学、微生物持续存在或潜在rUTI预防相关的机制或临床证据时纳入。此类研究不被视为预防rUTI疗效的直接证据。在整个证据综合过程中保持这一区分，以避免将间接、实验性或临床前发现解释为预防女性复发性非复杂性UTI的既定临床疗效。
纳入标准为聚焦女性复发性尿路感染预防策略的研究，涵盖既有和新颖的治疗方法。排除会议摘要、作者无法获取语言的出版物以及缺乏相关数据的出版物。未基于发表日期进行正式限制。
在三个数据库中，共识别出1535条记录。经过相关性筛选并删除重复和不相关记录后，最终纳入98篇出版物进行叙述性综述。最终证据体包括原始临床研究、观察性研究、实验性研究和相关综述，证据强度根据研究设计进行考量。随机临床试验和设计良好的临床研究在综合中给予更大权重，而观察性研究、非对照队列、体外研究和动物研究则根据各自的局限性进行解释，主要用作支持性、机制性或探索性证据。为便于结构化呈现证据，研究文献被组织为以下部分：复发性尿路感染的病理生理学、常规抗生素治疗的局限性、免疫预防和疫苗、基于微生物组的疗法、噬菌体疗法以及其他新兴方法。
3. 复发性UTIs的病理生理学背景
3.1. UTI持续存在和毒力中的胞内细菌群落和生物膜形成
生物膜形成（主要由大肠埃希菌介导）在导尿患者中常见。大肠埃希菌通常形成弱生物膜，而泌尿道致病性大肠埃希菌（UPEC）形成生物膜的频率显著高于共生菌株。在体外，从复发性UTI女性中分离的泌尿道病原体比从孤立性发作女性中分离的菌株更常形成生物膜。硅胶导管可能减少生物膜形成，而药理学方法（如JUC喷雾敷料）可进一步抑制导管相关生物膜。重要的是，尽管使用抗生素治疗，生物膜仍可持续存在于导尿管上，这凸显了对新型抗生物膜策略的需求。实验方法（包括壳聚糖基迷迭香油纳米磷脂体和载有阿奇霉素和环丙沙星的导尿管）已显示出对泌尿道病原体（包括铜绿假单胞菌）的抗生物膜活性。Disperazol联合环丙沙星在导管相关UTI小鼠模型中也显示出令人鼓舞的结果。然而，这些研究主要针对导管相关或实验性UTI，而非女性复发性非复杂性UTI的预防。因此，其发现提供机制性和概念验证性证据，而非rUTI预防的直接临床证据。
3.2. 粘附的作用
粘附对于UTI中尿路上皮细胞的侵袭至关重要。UPEC的粘附和侵袭与膀胱炎症相关，而粘附相关毒力基因在泌尿道分离株中的 prevalence 高于粪便大肠埃希菌分离株。Sheikhi等人报告，形成生物膜的UPEC中粘附素相关基因（包括fimH、kpsMTII、csgA、afa/draBC和pap）的 prevalence 增加。这些发现支持细菌粘附作为潜在治疗和疫苗靶点。例如，针对鲍曼不动杆菌粘附相关抗原的免疫接种减少了膀胱组织和导管表面的细菌载量。FimH是一种结合甘露糖化尿路上皮蛋白的菌毛尖端粘附素，是另一个有前景的靶点，基于FimH的疫苗接种可对表达FimH的大肠埃希菌提供保护，并引发与细菌结合减少相关的抗体反应。然而，这些发现主要来自实验模型和细菌毒力或活动性感染研究，因此不应被解释为预防女性复发性非复杂性UTI的直接疗效证据。尽管上述研究在小鼠模型中进行，但可能为未来治疗方法的开发提供有价值的见解。
3.3. UTI中阴道和肠道菌群失调的关系
肠道微生物群与UTI易感性相关，复发性UTI患者表现出多个分类群的丰度改变，包括Anaerotruncus、Dorea、Eubacterium nodatum、Odoribacter、Senegalimassilia、Tyzzerella3、Lachnospiraceae ND3007和UCG001群、Ruminococcaceae和Bacillales。复发性UTI个体还表现出微生物丰富度降低和产丁酸细菌减少，提示肠-膀胱轴在疾病易感性和免疫调节中的作用。这些观察描述了与菌群失调和易感性的关联，而非建立了对复发性非复杂性UTI的预防效果。肠道菌群失调可能增强炎症反应、损害膀胱上皮屏障并促进大肠埃希菌持续存在。因此，粪便微生物群移植被提出作为调节过度炎症和减少复发性UTI的潜在策略。然而，基于微生物群的干预证据仍处于初步阶段，这些方法应与具有既定临床证据的rUTI预防干预措施区分开来。同样，阴道乳杆菌通过抗菌代谢物抑制UPEC生长，从而支持阴道微生物群的保护作用。阴道和口服-阴道联合益生菌可能减少阴道大肠埃希菌定植，并可能预防复发性症状性发作。在绝经后女性中，低剂量雌三醇可通过恢复不利于泌尿道病原体的阴道pH值，额外促进预防作用。因此，关于阴道菌群失调和微生物群调节的证据应与复发性非复杂性UTI临床预防的直接证据分开解读。
3.4. UTI中免疫反应的生理学
宿主免疫反应是复发性UTI易感性的重要决定因素。女性比男性更易患UTI，但男性更常患有复杂性UTI。在小鼠模型中，只有雄性和睾酮处理的小鼠发展为慢性感染，而雌性小鼠在膀胱中表现出更高的IL-17表达和更多的γδ T细胞及3型固有淋巴样细胞。复发性UTI患者与健康对照组中的黏膜相关恒定T（MAIT）细胞数量相似，但复发性UTI患者的MAIT细胞表现出改变的激活状态，包括T-bet表达增加和更高的激活阈值。总体而言，这些发现为宿主易感性和免疫反应提供了机制性见解，但来自动物模型或免疫学研究的证据应与支持女性复发性非复杂性UTI预防干预的直接临床证据区分开来。
复发性UTI的病理生理学背景及相应治疗方法总结于图1（略）。
4. 常规抗生素治疗的局限性
管理复发性UTI存在不同策略：一种侧重于在症状和感染发生时间歇性使用抗生素，另一种则依赖持续抑制性治疗来抑制细菌生长。在一项直接比较哪种策略更优的随机试验中，持续预防在症状抑制方面优于患者自行管理治疗（每患者年复发0.2次 vs. 2.2次）。然而，这种持续方法存在潜在不良反应，因为长期使用抗生素可能导致显著的临床后果。长期抗生素暴露可能促进耐药微生物的选择、改变肠道和阴道微生物群，并增加抗生素相关不良事件的风险。在一项随机研究中，延长甲氧苄啶-磺胺甲噁唑预防与大肠埃希菌分离株抗菌药物耐药性大幅上升相关，停药后耐药性有所下降。同样，ALTAR随机试验报告，与接受马尿酸乌洛托品治疗的女性相比，每日接受抗生素预防的女性中耐药大肠埃希菌分离株的比例更高。尽管如此，自我启动治疗仍然有效、安全且经济，特别是在女性能够基于症状准确诊断UTI的比例高达92%的情况下。该领域一项著名的回顾性研究由Carl Llor等人开展，比较了接受持续抑制性治疗的患者与接受间歇性治疗（仅在症状出现时使用抗生素）的患者。该研究追踪了严重结局，包括COVID-19、肾盂肾炎、肺炎、败血症、流感和死亡。在持续抑制性抗生素预防治疗的女性中，这些不良事件的发生率为12.6%，而间歇性治疗组仅为6.4%。然而，由于这是回顾性观察比较，这些发现可能受适应证混杂影响，不应被解释为因果关系的证据。最显著的关联是肾盂肾炎，风险增加了64%至133%。第二大常见严重不良效应是败血症，风险增加13%至59%。最常用于管理UTI的药物是磷霉素。总体而言，这些发现代表关联而非抑制性抗生素治疗的已证实因果效应。接受抑制性治疗的患者并发症发生率较高，尽管两组之间基线风险的差异可能促成了这一发现。另一种对易患复发性UTI的健康年轻女性有效的治疗方法是性交后预防。该方法显示出令人鼓舞的结果，将UTI发病率从每患者年3.6次显著降低至0.3次。
关于持续抗生素治疗不良反应发生率较高的解释存在多种理论。一个突出的假设聚焦于阴道微生物群和局部微生物的作用。乳杆菌种群可能受到多种因素的不利影响，包括绝经期雌激素耗竭、复发性UTI，以及特别是抗菌药物的使用。因此，抗生素治疗可能耗竭乳杆菌菌落，不经意间增加后续UTI的风险。这种耗竭损害了多种保护机制，如过氧化氢的产生、对泌尿道病原体粘附的竞争性抑制、通过乳酸产生维持酸性环境，以及1型干扰素的分泌（这可降低胞内细菌载量）。值得注意的是，卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）表现出最强健的保护效应。
另一个关键方面是患者微生物群内耐药菌株的增殖。根据2025年更新的AUA/CUA/SUFU指南，氟喹诺酮类和头孢菌素类被强调为频繁处方且显著促进多重耐药性的抗生素。具体而言，其广泛使用与耐药病原体的出现有关，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产ESBL肺炎克雷伯菌和β-内酰胺耐药不动杆菌属。研究人员还指出患者依从性差；个体经常自行调整剂量或过早停止治疗疗程。话虽如此，并非所有抗菌药物都不可避免地导致耐药性增加。
5. 免疫预防和疫苗
抗生素耐药性问题日益严重，促使女性复发性尿路感染预防方法发生转变，更加重视利用患者免疫系统。这些策略旨在激活先天性和适应性免疫反应。研究最广泛的制剂类别包括口服免疫刺激剂和下一代黏膜疫苗。
5.1. 口服免疫刺激剂
在可用的口服免疫刺激制剂中，OM-89是临床疗效记录最充分的之一。它是一种源自18种最常见UPEC的细菌裂解物。口服给药后，该制剂激活与胃肠黏膜相关的淋巴组织（GALT）。这通过刺激巨噬细胞上的Toll样受体（TLRs）发生，触发B细胞核因子κ轻链增强子（NF-κB）信号级联，并诱导促炎细胞因子的产生。在GALT中激活的B淋巴细胞分化为浆细胞，然后通过血液循环迁移至全身黏膜表面，包括膀胱。在那里，它们分泌分泌型免疫球蛋白A（sIgA），这可抑制泌尿道病原体的粘附和侵袭，从而增强泌尿道的抵抗力。
现有临床数据表明，OM-89可能降低女性复发性UTI频率，尽管证据的确定性受到现有试验中异质性和方法学局限性的限制。在Beerepoot等人的系统综述和荟萃分析中，共纳入891名参与者，四项随机安慰剂对照试验显示UTI复发的合并风险比（RR）为0.61（95% CI：0.48–0.78；p < 0.05），安全性特征与安慰剂相当。纳入的试验评估了患有复发性UTI的成人，通常评估约6个月内的复发情况，但各试验的研究人群、结局定义和随访期存在差异。因此，合并估计支持潜在的预防效果，但应在相对异质且较旧的证据背景下解读。Kim等人开展的一项前瞻性队列研究涉及34名慢性复发性膀胱炎患者，报告复发显著减少：免疫刺激剂每日一次给药三个月，随后随访六个月，复发平均次数从治疗前六个月的4.26次降至疗程后的0.35次（p < 0.001），82.4%的女性无感染。然而，这项非对照研究提供的证据确定性低于随机数据。总体而言，OM-89具有支持其减少rUTI复发的随机证据，但证据的确定性不应等同于当代大型多中心临床试验。
5.2. 下一代疫苗
在细菌裂解物开发的同时，口服途径的局限性被认识到，且需要拓宽抗原谱，最终促成了下一代多细菌疫苗的开发。此类制剂的一个例子是MV140（Uromune?（Inmunotek S.L.，西班牙阿尔卡拉德埃纳雷斯）），含有四种细菌的全细胞灭活制剂：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、普通变形杆菌和粪肠球菌，这些均为与复发性UTI相关的常见泌尿道病原体。
该疫苗以每日两次喷雾的剂量舌下给药。它通过舌下黏膜吸收，其中密集的树突状细胞（DCs）网络在连接先天性和适应性免疫反应以及诱导黏膜免疫方面发挥重要作用。早期的黏膜疫苗策略包括阴道栓剂制剂；然而，由于患者接受度有限和局部不良反应（如黏膜刺激），舌下途径已被更广泛采用。
一项在西班牙和英国开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验纳入了240名患有rUTIs的18–75岁女性，随机分配至MV140治疗3或6个月或安慰剂治疗6个月，并随访12个月。安慰剂组UTI发作的中位数为3.0次（IQR 0.5–6.0），而MV140组为0.0次（IQR 0.0–1.0）（p < 0.001）；MV140治疗3个月和6个月后的无UTI率分别为25%（95% CI 15–35%）对56%（95% CI 44–67%）和58%（95% CI 44–67%）。尽管这些结果提供了随机获益证据，但该研究规模和持续时间适中，因此这些发现应被解释为支持性而非长期预防疗效的决定性证据。随后的二次分析表明，在接受MV140的组中，UTI症状严重程度显著降低（102.2 vs. 194.2；p = 0.0002），抗生素治疗持续时间缩短近三倍（12.4天 vs. 28.7天；p = 0.0001），且所有SF-36领域的生命质量显著改善（总体差异：15.7；95% CI：8.80–22.64；p < 0.0001）。
另一项关键证据是Ramírez Sevilla等人（2024年）的前瞻性多中心队列研究，该研究涉及1104名患有非复杂性rUTIs且基线至少三次UTI发作的女性（平均年龄72岁）。该研究为非对照研究，在免疫预防后3、6和12个月评估结局。疗效预先定义为随访期间0–2次UTI发作。经过三个月的疗程后，95.8%的患者达到了预定的疗效标准（随访期间0–2次UTI发作）；12个月时，这一比例为57.6%，在病史较轻（每年3–4次UTI发作）的女性中为64.7%。由于没有安慰剂或未治疗对照组，这些结果无法确立MV140的因果预防疗效，这些发现应被视为低于随机试验的证据确定性。
总体而言，OM-89和MV140具有支持其减少rUTI复发的临床证据，包括两种干预措施的随机证据，但证据的确定性因研究规模、随访持续时间、异质性和方法学局限性而异。其在不同国家的监管可用性也存在差异，临床疗效证据不应等同于普遍监管批准或常规可用性。临床使用可能还取决于产品可及性和适当的患者选择。
6. 基于微生物组的疗法
健康女性的阴道微生物组主要由乳杆菌属（Lactobacillus spp.）组成，它们通过产生乳酸和其他代谢物维持低pH值并限制病原体定植。这些特征支持稳态并防止细菌和真菌感染。当乳杆菌比例减少、厌氧菌增加时，就会发生泌尿生殖道菌群失调，主要导致细菌性阴道病（BV）及其潜在并发症。
在粪便微生物群移植成功治疗艰难梭菌感染之后，研究人员开始研究阴道微生物组。目前正在进行临床试验，评估在菌群失调状态下支持和恢复健康阴道微生物组的方法。尽管大量临床研究和荟萃分析表明益生菌疗法在治疗感染和微生物群紊乱方面具有潜在益处，但其临床疗效和对减少复发的影响仍不确定。这主要是由于菌株异质性、给药途径差异、研究质量不一以及缺乏标准化的临床剂量定义。在针对菌群失调的疗法中，益生菌可能通过乳酸产生、竞争粘附位点和免疫调节机制发挥作用，这些机制与BV和真菌感染的预防和治疗相关。
一项涉及36名无症状阴道菌群失调女性的研究评估了口服益生菌疗法（嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和罗伊氏乳杆菌），持续六周。根据Nugent评分（NS）将参与者分为低NS组（n = 26）和高NS组（n = 10）。结果显示，高Nugent评分的女性中有60%转向较低Nugent评分并显示阴道定植增加，而四人仍留在高NS组。在低NS女性中，11.5%转向以厌氧菌增加为特征的高NS特征。重要的是，该研究未评估症状性UTI或rUTI复发；因此，其发现提供了阴道微生物群调节的证据，而非rUTI预防。
荟萃分析和系统综述一致报告了使用乳杆菌菌株进行益生菌治疗后临床和微生物学参数的改善。然而，尽管发现令人鼓舞，许多商业益生菌未能实现稳定的阴道定植或表现出明确的临床疗效。研究数量有限且结果不确定，凸显了开展更大规模、设计良好的临床试验的必要性。
阴道微生物群移植（VMT）是一种有前景的治疗策略，旨在恢复复发性菌群失调患者的乳杆菌优势。在Luo H的综述中，纳入了12项研究：七项已发表（三项人体研究和四项动物研究）和五项正在进行的临床试验。在36名女性中，VMT恢复了以乳杆菌为主的微生物组，并改善了BV和其他泌尿生殖道菌群失调的症状。在动物模型中观察到炎症标志物减少，两项小鼠研究证明VMT后乳杆菌丰度增加。然而，这些研究未将预防复发性UTI作为临床终点进行评估。因此，支持VMT预防rUTI的证据目前是间接和初步的，需要针对rUTI女性的专门临床试验才能得出关于预防疗效的结论。
总之，支持基于乳杆菌的益生菌预防rUTI复发的证据仍然异质且不确定。尽管一些随机临床研究已证明症状性rUTI复发减少，但现有证据并未建立不同益生菌菌株和给药途径的持续疗效。阴道微生物群移植代表一种有前景但仍属实验性的方法；当前证据主要来自阴道菌群失调、细菌性阴道病的研究，并未直接评估rUTI预防。在确立预防疗效之前，需要在rUTI女性中进行专门的、设计良好的临床试验。
7. 噬菌体疗法
噬菌体疗法是一种新兴方法，在多重耐药尿路感染的背景下重新引起了关注。目前正在临床研究中评估几种基于噬菌体的疗法，包括LBP-EC01。噬菌体是高度特异性的病毒，可感染并裂解易感细菌，提供了靶向消除病原体同时保留宿主微生物群的潜力。这一特性在rUTIs中尤其重要，因为反复抗生素暴露可能导致菌群失调。
新的临床数据显示，在100名患者中观察到，噬菌体疗法可能与约77.2%的病例中的微生物学和临床改善相关，61.3%的患者实现完全细菌根除。随访研究报告了治疗后较低的再感染率。然而，需要进一步研究来证实这些发现。
这些发现为个性化噬菌体疗法在细菌感染中的应用提供了初步临床证据，但并未确立其在预防复发性非复杂性UTI中的疗效。临床或微生物学改善以及细菌根除不应被解释为等同于后续UTI复发的减少。因此，噬菌体疗法的预防作用仍处于研究阶段。
给药途径包括膀胱内灌注（常用于UTI）以及口服给药。在小鼠体内研究中也调查了噬菌体-抗生素协同作用（PAS）。例如，在使用鲍曼不动杆菌AB900株的研究中，噬菌体?FG02与头孢他啶的联合治疗比噬菌体单药治疗产生更大程度的细菌载量减少。
噬菌体免疫原性也可能限制治疗疗效，因为中和抗体可能在给药后相对快速地产生。然而，研究人员强调，这种免疫反应高度依赖于患者易感性和具体给药途径。值得注意的是，?usiak-Szelachowska等人的临床观察表明，与其他全身途径相比，口服摄入可能通过最小化中和抗体的快速产生来提供最佳的疗效特征。
总体而言，噬菌体疗法显示出作为rUTIs靶向方法的有前景潜力，特别是在抗菌药物耐药的背景下。然而，现有证据仍然有限且异质，存在关于噬菌体耐药、免疫原性、治疗标准化和患者选择的重要关切。在噬菌体疗法可考虑用于rUTIs常规管理之前，需要进一步设计良好的临床试验。
8. 其他新兴方法
除了免疫预防和抗生素治疗等既定策略外，其他几种方法正在被研究用于rUTIs的预防和治疗，包括抗菌肽（AMPs）、纳米技术、分子靶向治疗和精准医学策略。
AMPs是先天免疫的阳离子分子，在黏膜表面提供针对泌尿道病原体的保护。在泌尿道中，主要AMPs包括α-和β-防御素、抗菌肽（特别是LL-37）、核糖核酸酶和Tamm–Horsfall蛋白（尿调节素）。这些肽与细菌膜相互作用，可能导致膜破裂和病原体死亡。此外，抗菌肽LL-37具有免疫调节特性，可促进免疫细胞募集至炎症部位。人体证据主要是观察性或转化性的，显示UTI或rUTI女性中AMP表达改变，而直接基于AMP的治疗迄今主要在实验模型中评估。尚无随机临床试验证明直接给予AMP可预防女性rUTI。
雌激素也可能通过增加AMP表达来增强尿路上皮免疫机制，可能限制胞内细菌群落（IBCs）的形成。因此，尿液AMP水平已被研究作为rUTI复发的潜在生物标志物。暴露于大肠埃希菌后抗菌肽表达增加，而先前感染后持续LL-37缺陷可能与复发风险增加相关。与直接AMP治疗不同，阴道雌激素得到随机对照试验和荟萃分析证据支持，用于预防绝经后女性rUTI。一项随机试验荟萃分析显示，与安慰剂相比，阴道雌激素显著减少复发（RR 0.42，95% CI 0.30–0.59），并得到近期更多随机试验的额外支持。
纳米技术可通过解决常规疗法的局限性（包括快速尿液清除和糖胺聚糖（GAG）屏障）来促进膀胱内药物递送。在临床前研究中，负载环丙沙星的有机纳米颗粒显示出比游离抗生素更强的抗UPEC活性和更有效的生物膜形成抑制。类似地，带有细胞穿透肽（CPPs）的纳米凝胶能够将庆大霉素直接递送至尿路上皮，临床前研究表明可大幅减少IBCs。在无机载体中，硒和氧化锌纳米颗粒也因其诱导病原体氧化应激的能力而受到研究。另一种实验方法涉及可生物降解的血小板样纳米结构，旨在改善与定植细菌和尿路上皮的相互作用。尽管这些发现令人鼓舞，但基于纳米颗粒的UTI治疗证据仍主要为临床前，最高水平的直接治疗证据来自体外实验和动物模型。特别是，目前没有充分证据表明基于纳米颗粒的干预措施能减少rUTI女性的症状性复发。
宿主导向疗法（HDTs）代表了一种替代方法，它增强尿路上皮的内源性抵抗力，而非直接靶向病原体。潜在靶点包括尿路上皮屏障、先天免疫通路（如TLRs）以及免疫基因表达的表观遗传调控。尽管大多数用于rUTI的HDTs仍处于临床前阶段，但一些现已进入临床评估。实验研究表明，靶向失调的宿主炎症反应（特别是COX-2和IL-1介导的通路）可减少膀胱炎症和细菌载量，并在动物模型中降低对复发性膀胱炎的易感性。最近，一项随机、开放标签的2期试验评估了IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）在30名复发性膀胱炎女性中的作用。阿那白滞素改善了膀胱炎症状，且不劣于呋喃妥因，而6个月随访期间的复发率低于入组前6个月。然而，该研究规模较小且为单中心，这些发现需要在更大的随机试验中确认。阿那白滞素目前未被批准用于rUTI的治疗或预防；因此，其用于该适应症属于超说明书用药。目前，现有证据不足以支持HDTs作为rUTI的既定或常规处方治疗。
生物膜形成代表另一个重要的治疗靶点，因为生物膜相关的UPEC可能耐受远高于浮游细菌的抗生素浓度，并导致复发性感染。抗粘附分子（包括基于甘露糖的化合物）可能干扰UPEC与宿主组织的附着，而靶向菌毛粘附素（如FimH）的合成抑制剂已被研究作为潜在抗生物膜策略。基于甘露糖的抗粘附策略主要集中于合成甘露糖苷和相关化合物，这些化合物旨在抑制FimH（介导UPEC附着至尿路上皮的1型菌毛粘附素）。这些化合物在体外显示出对UPEC粘附的强效抑制，并在小鼠UTI模型中显著减少尿液和膀胱细菌载量，包括口服给药后。靶向FimH的甘露糖苷在实验模型中也已被证明可减少肠道UPEC储存库，提示其在预防复发性感染中的潜在作用。然而，证据仍主要为临床前。一项在六名健康志愿者中进行的小型初步研究证明了口服给药后FimH抑制剂1-脱氧甘露糖的尿液排泄，但未评估其在rUTI治疗或预防中的疗效。因此，尽管合成基于甘露糖的FimH抑制剂代表一种有前景的抗粘附策略，但临床证据目前不足以支持其常规使用。
rUTIs日益被认为是一种异质性疾病，其中易感性可能受免疫反应、微生物组、遗传因素和激素状态的影响。尿液生物标志物（包括sIgA、AMPs和细胞因子谱）已被研究以识别复发风险增加的女性。潜在的遗传贡献通过DEFA1A3多态性研究得到说明，其中拷贝数变异与UTI风险相关。这些发现提出了识别AMP表达降低的患者（其可能受益于靶向补充或免疫刺激）的可能性。
总体而言，包括AMPs、纳米技术、宿主导向疗法和抗生物膜策略在内的新兴方法显示出有前景的潜力，特别是基于机制和临床前发现。然而，大多数仍处于早期实验阶段，证据主要来自体外研究、动物模型或小型临床研究。在常规临床实施之前，需要进一步设计良好的临床试验来确定其疗效、安全性和适当的患者选择。
9. 未来方向和临床意义
预防复发性尿路感染的未来策略日益聚焦于针对泌尿道病原体多种致病机制的非抗生素方法，旨在减少抗生素耐药性。然而，许多这些干预措施的长期疗效仍不确定，凸显了需要进一步设计良好的临床试验以确认其有效性和持久性。
疫苗接种和植物基疗法是最有前景的策略之一。尽管疫苗可能减轻rUTIs负担，但其有效性可能受宿主相关因素、泌尿生殖道生态位内病原体替代以及疫苗开发的复杂性和成本限制。类似地，药用植物代表了新型抗菌剂的潜在来源，但其作用机制和临床疗效在常规实践实施之前需要进一步研究。
此外，关于未来治疗方法值得探索的一个主题是使用D-甘露糖作为预防女性复发性尿路感染的潜在非抗生素干预措施。尽管既往研究提示D-甘露糖在减少rUTI复发方面具有有益效果，但这些发现未在近期大型随机安慰剂对照试验中得到证实，该试验发现每日接受D-甘露糖的女性随后临床疑似UTI无显著减少。这些发现表明，D-甘露糖目前不应单独被视为rUTIs的有效预防策略。然而，进一步研究可能有助于确定D-甘露糖是否在特定患者人群或与其他非抗生素预防策略联合使用时提供益处。
主要预防策略及其研究设计、样本量、主要发现和局限性总结于表2（略）。根据现有证据水平对这些策略的分类呈现于图2（略）。
10. 结论
复发性UTI的当代管理继续依赖于抗生素治疗，而选定的非抗生素策略作为预防方法日益受到关注。临床支持的干预措施包括免疫预防和特定疫苗，而微生物组靶向疗法和噬菌体疗法仍然有前景但属探索性，在确立其预防疗效之前需要进一步验证。临床证据的强度因干预措施和研究设计而异。其他方法，包括AMPs、宿主导向疗法、基于纳米技术的药物递送系统和抗生物膜策略，仍主要为临床前或研究性。阴道微生物群移植、FimH靶向方法和阿那白滞素也仍处于探索阶段，不应被视为女性复发性非复杂性UTI的既定预防干预措施。来自阴道菌群失调或单独细菌根除研究的证据不应被解释为预防复发性UTI的直接疗效证据。对宿主免疫反应以及肠道和阴道微生物群作用理解的进展可能进一步支持个性化预防的发展。尽管包括植物来源化合物在内的几种新兴干预措施显示出前景，但其他干预措施（如D-甘露糖）尚未表现出一致的临床获益，需要进一步高质量临床研究来阐明其在预防rUTIs中的作用，然后才能考虑常规临床实施。总体而言，几种新兴策略的现有证据仍为间接、实验性或临床前，其在rUTI预防中的潜在作用需要通过设计良好的临床研究加以确认。
