《Antibiotics》：Antibiotic Resistance in Urine Culture Isolates from Hospitalized Children Under Five Years with Urinary Tract Infection: A Comparison of the 2019–2020 and 2024–2025 Periods
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背景/目的： 研究人员评估了2019–2020年与2024–2025年两个时期，在单一中心因尿路感染（UTI）住院的五岁以下儿童尿液培养分离株抗生素耐药性的变化。方法： 这项回顾性、重复横断面研究纳入了498名儿童，分析了359株大肠埃希菌（Es
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背景/目的： 研究人员评估了2019–2020年与2024–2025年两个时期，在单一中心因尿路感染（UTI）住院的五岁以下儿童尿液培养分离株抗生素耐药性的变化。方法： 这项回顾性、重复横断面研究纳入了498名儿童，分析了359株大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和变形杆菌属（Proteus spp.）分离株。由于二线药物为选择性检测，主要结局（事后定义）为对至少在90%分离株中检测的核心药物组的耐药性，以及肠杆菌目（Enterobacterales）中基于核心药物组的多重耐药（MDR）；其他比较均为探索性分析。采用Fisher精确检验、Benjamini–Hochberg校正和Firth校正回归进行分析。结果： 二线药物主要针对头孢呋辛耐药分离株进行检测（在大肠埃希菌中，接受头孢他啶检测的分离株95%为头孢呋辛耐药，而未接受检测的仅为7%），导致耐药性估计存在偏倚。在核心药物组中，大肠埃希菌各项耐药性差异均无统计学显著性，肺炎克雷伯菌头孢呋辛耐药性的下降未通过多重比较校正。基于核心药物组的MDR在2024–2025年较低（51.9%对38.7%；p = 0.019；校正OR 0.56，95% CI 0.35–0.88）；全类别MDR则无显著差异（68.4%对58.3%；p = 0.067）。结论： 观察到的差异可能反映检测实践和病例构成的变化，而非耐药性的真实改变。研究结果仅适用于该中心五岁以下住院儿童，需进一步验证。
论文解读
一、研究背景与目的
尿路感染（UTI）是儿童最常见的细菌性感染之一，也是相当比例儿童发热的潜在病因。在五岁以下儿童中，UTI不仅造成急性期疾病负担，还可能引发远期并发症，如膀胱输尿管反流（VUR）、肾脏瘢痕形成和慢性肾脏病。选择合适的经验性抗生素对治疗成功和预防并发症至关重要。然而，全球抗菌药物耐药性的持续上升使经验性治疗日益困难。大肠埃希菌（Escherichia coli）是儿童UTI最常见的病原体，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、变形杆菌属（Proteus spp.）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）也是重要致病菌，尤其是在伴有尿路结构异常或复发性UTI的儿童中。
近期多中心及全国性研究报道了儿科泌尿病原体对第三代头孢菌素耐药性的上升趋势。韩国24月龄以下儿童头孢噻肟耐药率从2010年代初的约10%升至2020年后的30%以上；以色列产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌的比例从2007年的6.1%升至2021年的25.4%；美国监测数据也显示2014至2023年间有小幅上升。土耳其的研究同样报道了高耐药率，尤其是对氨苄西林、复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）及第一、二代头孢菌素。由于耐药率因地区和时期而异，各中心应定期审查自身耐药数据并相应更新经验性治疗方案。
本研究旨在比较单一中心2019–2020年与2024–2025年两个时期，因UTI住院的五岁以下儿童尿液分离株的抗生素耐药性，为当前经验性治疗提供参考。由于二线药物为选择性检测，研究者在修订过程中（审查检测覆盖率后）将主要结局定义为：对至少在90%分离株中检测的核心药物组的耐药性，以及肠杆菌目中基于核心药物组的多重耐药（MDR）；其他比较均为探索性分析。
二、研究设计与方法
这是一项单中心、回顾性、重复横断面研究，纳入2019年1月1日至2020年12月31日及2024年1月1日至2025年12月31日期间，在Kartal Dr. Lütfi K?rdar City Hospital儿科住院、临床诊断为首次UTI发作的五岁以下儿童。排除复发性UTI、慢性肾脏病、免疫缺陷或重大非泌尿系先天异常者。共纳入498名儿童（2019–2020年193名，2024–2025年305名）。尿液培养处理、菌种鉴定和药敏试验均在医院检验科按常规临床微生物学流程进行，两个时期采用相同方法。菌种经MALDI-TOF质谱鉴定；药敏采用纸片扩散法（Kirby–Bauer），按EUCAST临床折点9.0版判读。研究使用医院微生物记录中保存的分类学药敏判读结果。MDR定义为对至少三个抗菌药物类别中各至少一种药物获得性不敏感（依据Magiorakos等定义）。统计分析采用Fisher精确检验、Benjamini–Hochberg校正和Firth惩罚逻辑回归，调整性别、年龄≥12个月和超声结构异常/尿路结石。
三、研究结果
3.1 人口学、临床和影像学特征
498名儿童中，359例培养出四种目标菌种之一，构成耐药性分析的培养阳性人群。女孩比例从2019–2020年的62.2%降至2024–2025年的46.2%（p < 0.001）；年龄无显著差异。VUR检出率从6.2%降至0.0%（p < 0.001），但两个时期VCUG检查时间不同（感染后约3周对约12周）。超声结构异常或尿路结石比例从12.0%升至21.3%（p = 0.009）。DMSA异常比例、住院时长和培养生长状态无显著差异。菌种分布无显著差异，大肠埃希菌在两个时期均为最常见病原体（72.1%对65.3%）。
3.2 变形杆菌属分离株耐药性
仅鉴定出3株变形杆菌（2019–2020年1株，2024–2025年2株），仅记录至属水平，未进行推断性比较。其中2株对所有检测药物均敏感；另1株（2024–2025年）对氨苄西林、阿莫西林-克拉维酸、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶、头孢克肟、环丙沙星和TMP-SMX耐药，但对哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、厄他培南和头孢吡肟敏感，被归类为MDR。
3.3 铜绿假单胞菌分离株耐药性
铜绿假单胞菌分离株（2019–2020年6株，2024–2025年13株）除2019–2020年3株中1株对亚胺培南耐药外，未检出耐药。因样本量小，置信区间宽（上限22.8%–65.8%），未进行推断性比较。
3.4 肺炎克雷伯菌分离株耐药性
头孢呋辛是核心药物组中唯一有名义差异的药物，耐药率从71.9%降至49.2%（差异?22.7个百分点；95% CI ?40.3至?1.5；p = 0.047；q = 0.357）。庆大霉素（40.6%对21.7%；p = 0.087）、阿莫西林-克拉维酸和TMP-SMX无显著差异。氨苄西林耐药率两个时期均为100%，反映固有耐药。探索性药物中，厄他培南（64.7%对25.9%；p = 0.015）、头孢克肟（80.0%对49.0%；p = 0.013）和阿米卡星（40.0%对9.5%；p = 0.046）有名义差异，但经Benjamini–Hochberg校正后均不显著（所有* q* ≥ 0.058）。
3.5 大肠埃希菌分离株耐药性
核心药物组中无任何药物在两个时期间有显著差异：氨苄西林81.2%对72.6%（p = 0.158）；头孢呋辛66.0%对56.0%（p = 0.142）；庆大霉素9.2%对10.0%；阿莫西林-克拉维酸45.3%对37.4%；TMP-SMX 34.7%对31.4%（所有* q* ≥ 0.357）。探索性药物中，头孢他啶（89.6%对75.6%；p = 0.033）、头孢曲松（89.2%对71.1%；p = 0.009）和头孢克肟（79.7%对60.6%；p = 0.007）有名义下降，但校正后均不显著（q ≥ 0.058）。
3.6 检测覆盖率和选择性检测
氨苄西林、头孢呋辛、庆大霉素、阿莫西林-克拉维酸和TMP-SMX在两个时期均在至少90%的分离株中检测，构成核心药物组。所有其他药物仅在1%–84%的分离株中检测，且覆盖率在两个时期间存在差异。二线药物主要针对已头孢呋辛耐药的分离株检测：大肠埃希菌中，接受头孢他啶检测的分离株95%为头孢呋辛耐药，未检测者仅7%（p < 0.001）；头孢曲松为89%对10%，厄他培南为94%对46%，哌拉西林-他唑巴坦为88%对44%。肺炎克雷伯菌中，厄他培南为95%对24%，阿米卡星为91%对36%，哌拉西林-他唑巴坦为80%对20%。这表明存在级联检测：这些药物的耐药率描述的是预先选择的头孢呋辛耐药分离株而非全部分离株。
对所有分离株的第三代头孢菌素耐药性估计（假设未检测分离株敏感，为下限）：大肠埃希菌2019–2020年为66.3%（67/101），2024–2025年为55.2%（79/143）（差异?11.1个百分点；95% CI ?22.9至+1.4；p = 0.087）；肺炎克雷伯菌为68.8%（22/32）和49.2%（30/61）（差异?19.6个百分点；95% CI ?37.6至+1.6；p = 0.082）。但此估计依赖头孢呋辛敏感分离株对第三代头孢菌素敏感的假设，未经证实。
肺炎克雷伯菌碳青霉烯结果不一致：32株同时检测厄他培南和美罗培南的分离株中，16株厄他培南耐药株有11株美罗培南敏感；所有5株美罗培南耐药株均厄他培南耐药；所有18株厄他培南耐药株均对头孢他啶或头孢曲松耐药。此类模式可能反映ESBL或AmpC产生合并孔蛋白缺失、碳青霉烯酶或方法学假象，因无确证试验（MIC测定或碳青霉烯酶检测），厄他培南耐药率的表观下降无法解释。
3.7 多重耐药
核心药物组MDR（基于两个时期至少在90%分离株中检测的类别）在2019–2020年为51.9%（69/133），2024–2025年为38.7%（79/204）（差异?13.2个百分点；95% CI ?23.7至?2.3；p = 0.019）。方向在大肠埃希菌（50.5%对41.3%；p = 0.191）和肺炎克雷伯菌（56.2%对32.8%；p = 0.045）中一致。全类别MDR为68.4%对58.3%（p = 0.067），要求至少五个合格类别时为73.4%对65.0%（p = 0.134）。排除2020年8名儿童不改变结果（核心药物组MDR，51.6%对38.7%；p = 0.023）。
3.8 校正分析
采用Firth惩罚逻辑回归，调整男性、年龄≥12个月和超声结构异常/尿路结石后，估计值变化不大。核心药物组无任何校正关联在校正后仍显著（所有* q* ≥ 0.061）；肺炎克雷伯菌庆大霉素耐药校正OR为0.21（95% CI 0.07–0.65；p = 0.007；q = 0.061）。校正后核心药物组MDR在2024–2025年较低（OR 0.56；95% CI 0.35–0.88；p = 0.013），全类别MDR亦较低（OR 0.58；95% CI 0.36–0.94；p = 0.027），但要求至少五个类别时不显著（OR 0.61；95% CI 0.37–1.03；p = 0.064）。
四、讨论与结论
本研究存在两个限制解读的关键特征。第一，药敏结果依赖检验科记录的分类学判读（纸片扩散法），两个时期使用相同鉴定和检测方法及相同EUCAST折点版本（9.0），方法或折点变化不太可能解释时期差异，但原始抑菌圈直径和个体质控结果不可得，结果无法验证。第二，二线药物为选择性检测，主要针对头孢呋辛耐药分离株，因此其耐药率存在偏倚。研究者因此将主要分析限定于至少在90%分离株中检测的核心药物组。在此组中，大肠埃希菌无任何耐药比例有显著差异，肺炎克雷伯菌头孢呋辛耐药性的名义下降未通过校正。探索性药物中第三代头孢菌素、头孢克肟、厄他培南和阿米卡星耐药性的名义下降亦未通过校正，且因选择性检测无法解读。核心药物组MDR在第二时期较低，而全类别MDR无显著下降。这些发现应被解读为中心特定的周期性监测信号，而非真实时间趋势的证据。
大肠埃希菌在两个时期均为最常见病原体，与儿科UTI文献一致。2024–2025年大肠埃希菌核心药物组耐药率（氨苄西林72.6%，头孢呋辛56.0%）与土耳其2020年以来儿科中心报道相近（氨苄西林67.4%–84.8%，头孢呋辛44.4%–59.1%），阿莫西林-克拉维酸（37.4%对44.9%–72.7%）和TMP-SMX（31.4%对33.3%–54.5%）略低。所有大肠埃希菌分离株对第三代头孢菌素耐药至少为2019–2020年66.3%和2024–2025年55.2%，高于韩国、以色列和美国近期儿科监测报道，但ESBL确证试验不可得，无法确定是否反映ESBL产生。
COVID-19大流行将两个研究时期分隔。第一时期几乎所有儿童（193名中185名）于大流行前2019年住院，而第二时期在大流行之后。大流行期间儿童就医行为、住院阈值、社区抗生素消耗和感染传播均发生变化，其对泌尿病原体耐药性的影响并非单向。因此，两个时期间的差异不应仅解读为耐药性的自然变化。
本研究存在多项局限性：单中心回顾性设计限制外推性，结果仅适用于该中心五岁以下住院儿童；二线药物检测频率不均导致耐药率偏倚；原始抑菌圈直径和质控结果不可得；碳青霉烯结果不一致且无确证试验；核心药物组和主要结局为修订期间事后定义；缺乏既往抗生素使用、预防用药、培养前治疗、医疗保健相关感染状态和抗生素消耗数据；尿液采集方法未逐例记录，多数标本可能为集尿袋采集，污染率较高；ESBL表型或基因型数据不可得；VCUG和DMSA检查时间因方案变更而不同，影像学发现不可比较。
结论： 在单一中心五岁以下住院儿童中，二线药物为选择性检测，主要针对头孢呋辛耐药分离株，因此第三代头孢菌素、厄他培南和阿米卡星的耐药率存在偏倚，其表观下降无法解读。在至少在90%分离株中检测的核心药物组中，大肠埃希菌无任何耐药比例有显著差异，肺炎克雷伯菌头孢呋辛耐药性的名义下降未通过校正。肠杆菌目核心药物组MDR在2024–2025年较低（51.9%对38.7%；p = 0.019），而全类别MDR无显著下降（68.4%对58.3%；p = 0.067）。尽管两个时期应用相同EUCAST折点版本，但检测覆盖率不同且结果无法验证，差异可能部分反映检测和报告实践的变化而非耐药性的真实改变。2024–2025年大肠埃希菌对氨苄西林（72.6%）和头孢呋辛（56.0%）的耐药性仍然很高。研究结果仅适用于该中心五岁以下住院儿童，不包括门诊患者或复发性UTI，不应外推至土耳其整体儿科UTI。研究不支持超出定期以标准化、完整药敏检测审查本地经验性方案之外的治疗建议。
