简单摘要
我们的研究揭示了性激素雌酮（E1）在三阴性乳腺癌、乳腺癌和胰腺癌进展中的新作用。在此，雌酮硫酸盐（E1S）意外地在下调TNBC MDA-MB-231细胞、雌激素受体阳性MCF-7乳腺癌细胞和胰腺PANC-1癌细胞的细胞间隧道纳米管通路、上皮-间充质（EMT）转化及迁移方面发挥作用。这些发现揭示了一种新的信号模型，即E1S介导的对G蛋白偶联雌激素受体（GPERs）的部分或弱激动作用导致偏向性反应，涉及G蛋白偶联受体NMBR参与激活受体酪氨酸激酶（RTKs）的MMP9/Neu1信号轴，从而改变癌细胞进展。这种GPER偏向性NMBR异二聚化信号范式可能被利用于治疗乳腺癌和胰腺癌，其中可以研究和利用不同强度的配体（如E1S）及其下游信号机制来减轻癌症进展。
摘要
目的：雌酮（E1）尤为值得关注，因为大多数乳腺癌是在绝经后诊断的，而绝经后是E1成为主要雌激素的时期。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强的癌症，缺乏雌激素（ER）、孕激素（PR）和HER2（人表皮生长因子受体-2）激素受体。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了进展，TNBC的临床管理仍然具有挑战性。本研究调查了雌激素雌酮硫酸盐（E1S）对癌细胞的影响。在此，E1S在TNBC MDA-MB-231细胞、雌激素受体阳性MCF-7乳腺癌细胞和胰腺PANC-1癌细胞中参与非经典偏向性G蛋白偶联雌激素受体（GPER）信号传导，这些细胞表达雌激素、孕激素和雄激素受体。方法：我们在乳腺MDA-MB-231和MCF-7细胞以及胰腺PANC-1癌细胞中进行了唾液酸酶和共定位检测。我们进行了上皮-间充质（EMT）转化、隧道纳米管检测和划痕伤口实验，以阐明E1S的细胞行为。我们使用RawBlue报告巨噬细胞系通过分泌胚胎碱性磷酸酶（SEAP）检测法测量NFκB活性，并使用AlamarBlue检测法测量细胞活力和代谢活性。结果：E1S在MDA-MB-231、MCF-7、PANC-1和RawBlue细胞中诱导了NMBR/MMP9/Neu1信号传导。E1S增加了E-cadherin的表达，减少了N-cadherin和波形蛋白的表达，降低了隧道纳米管密度，并减少了划痕伤口迁移。E1S增加了SEAP活性，提示核因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）介导的转录增加。使用AlamarBlue检测法以剂量依赖方式测定，E1S治疗不影响三阴性MDA-MB-231乳腺细胞的细胞活力和代谢活性。结论：E1S与GPER结合增强了与G蛋白偶联受体神经介素B受体（NMBR）的偏向性异二聚化，从而激活基质金属蛋白酶9（MMP9）和神经氨酸酶1（Neu1），这是一种与先前建立的受体酪氨酸激酶（RTK）和Toll样（TLR）受体类似的信号范式。偏向性、时间性的GPER信号对乳腺癌和胰腺癌的细胞行为具有重要影响，可能被利用于指导侵袭性乳腺癌和胰腺癌的治疗策略。本研究本质上是机制性的，可能具有潜在的转化意义。
