可切除食管鳞状细胞癌新辅助治疗演进：从历史成就、当前标准到未来展望

《Cancers》：The Evolution of Neoadjuvant Treatment for Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Past Achievements, Current Standards, and Future Perspectives

　　

新辅助治疗已成为可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）多学科管理不可或缺的组成部分。近几十年来，治疗模式已从单纯手术演进为术后化疗、新辅助化疗、强化全身治疗、新辅助放化疗（nCRT），以及近期将免疫检查点抑制剂纳入根治性治疗。这一演进由持续性挑战所驱动，包括全身性复发、局部区域失败、治疗相关毒性和异质性治疗反应。本综述通过塑造当前实践的里程碑式临床试验，追溯了可切除ESCC新辅助治疗的演进历程。研究人员讨论了从术后化疗向新辅助化疗的转变、强化化疗与新辅助放化疗的发展，以及免疫治疗的兴起，并区分了辅助纳武利尤单抗的既定角色与新辅助免疫化疗的新兴角色。随后，研究人员审视了这些策略尚未解决的相对作用及治疗选择中的挑战。最后，研究人员讨论了以精准反应评估、基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子残留病灶（MRD）评估和反应适应性治疗为中心的未来方向，特别强调临床完全缓解（cCR）后的器官保留策略。尽管主动监测已 emerged 为经过严格筛选患者中即刻手术的潜在替代方案，但准确识别残留病灶和适当的监测仍至关重要。未来进展可能因此将焦点从单纯的治疗强化转向反应适应性策略，这些策略能够在维持肿瘤学安全性的同时，潜在地实现器官保留。

1. 1.
   引言

食管鳞状细胞癌（ESCC）在全球范围内仍是癌症相关发病率和死亡率的主要原因，在东亚地区疾病负担尤为沉重。尽管手术切除为可切除疾病患者提供了治愈可能，但由于局部区域失败和隐匿性全身性疾病的存在，术后复发仍然常见。这些局限性为将全身性和局部区域治疗整合入多模式治疗策略提供了理论依据。近三十年来，围手术期治疗已从术后化疗演进为术前化疗、新辅助放化疗（nCRT）、强化全身治疗，以及近期基于免疫检查点抑制剂的治疗。术后化疗之后，日本出现了支持术前化疗的证据，而nCRT作为改善局部区域控制的替代策略 emerged。JCOG1109试验随后证明，强化三联化疗较传统两联化疗具有生存获益。与此同时，最初在晚期ESCC中确立的免疫检查点抑制，被引入根治性治疗，即在nCRT和手术后使用辅助纳武利尤单抗，随后新辅助免疫化疗的证据不断增加。这一演进并非沿着朝向单一最优治疗的简单线性路径发展。相反，不同策略分别应对不同的未解决挑战，包括全身性复发、局部区域控制、治疗强度和治疗反应的异质性。由于疾病流行病学、组织学分布、治疗实践和试验人群的差异，各临床情境下的证据基础也有所不同。因此，新辅助化疗（nCT）、nCRT和新兴免疫治疗策略的作用必须在其各自的临床背景下加以考量。本综述追溯了可切除ESCC新辅助治疗从单纯手术到当代多模式及新兴精准方法的演进，审视了塑造当前治疗格局的里程碑试验、nCT与nCRT尚未解决的相对作用，以及免疫治疗在根治性治疗中的新兴角色，并讨论了包括生物标志物指导的治疗选择、基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的分子残留病灶（MRD）评估、早期反应评估和反应适应性治疗在内的未来策略。

1. 2.
   为何单纯手术不足

食管切除术联合区域淋巴结清扫术长期以来一直是可切除ESCC的主要根治性治疗手段。然而，术后复发仍然常见，尤其是在局部晚期患者中。日本系列研究显示，根治性手术后复发率约为28%–47%，淋巴结或局部区域复发和远处转移均导致治疗失败。这些模式表明，临床上可切除的ESCC在手术时可能已存在隐匿性全身性疾病。单纯手术的局限性因此不仅在于局部控制不足。尽管食管切除术能够切除原发肿瘤和临床可检测的区域病变，但它无法根除常规分期无法检测的镜下全身性疾病。这为将全身治疗纳入根治性治疗提供了理论依据。最初的策略是术后化疗。在JCOG9204随机试验中，术后顺铂联合氟尿嘧啶（CF）较单纯手术改善了5年无病生存期（DFS）（55% vs. 45%），但总生存期（OS）差异未达统计学显著。该获益在病理淋巴结转移患者中尤为明显。然而，术后化疗存在实际局限性：食管切除术的生理应激、术后并发症、经口摄入受损和营养状况恶化可能影响治疗实施。此外，全身治疗被延迟至手术后，使隐匿性疾病在术前阶段得不到治疗。这些局限性促使治疗向术前方向转变。术前化疗可在食管切除术生理负担之前实施全身治疗，更早治疗隐匿性全身性疾病，并提供在手术前评估治疗反应的机会。JCOG9907试验直接比较了临床II/III期胸段ESCC患者的术前与术后CF化疗，证明术前治疗的OS更优（5年OS，55% vs. 43%；风险比（HR），0.73）。这些发现确立了术前CF作为日本II/III期ESCC的标准治疗。

1. 3.
   新辅助化疗的确立

从术后化疗向术前化疗的转变代表了可切除ESCC全身治疗的重大转变。JCOG9204确立了术后化疗在减少术后复发方面的获益，而JCOG9907随后证明相同CF方案在术前给药时具有更优生存。术前化疗因此成为日本局部晚期ESCC根治性治疗的核心组成部分。下一个问题是，通过强化全身治疗能否进一步改善其疗效，由此催生了JCOG1109 NExT试验。

3.1 从术后化疗到新辅助化疗

JCOG9204试验提供了支持术后全身化疗的首个随机证据。在该III期试验中，242例胸段食管局部鳞状细胞癌患者被随机分配至单纯手术或手术后续贯两个周期CF。术后化疗较单纯手术显著改善了5年DFS（55% vs. 45%；p = 0.037），但5年OS差异未达统计学显著（61% vs. 52%；p = 0.13）。复发减少在病理淋巴结转移患者中尤为明显。JCOG9907试验随后探讨了化疗应在术前而非术后给药的问题。临床II/III期胸段ESCC患者被随机分配接受术前或术后两个周期CF。术前化疗显著改善了OS，5年生存率为55%，而术后化疗为43%（HR，0.73；p = 0.04）。由于两组化疗方案相同，该试验直接证明治疗时机本身即可影响结局。这些发现确立了术前CF作为日本II/III期ESCC的标准治疗。术前治疗的优势不仅限于时机。化疗可在食管切除术生理应激之前实施，隐匿性微转移疾病可更早得到治疗，肿瘤反应可在手术前提供治疗敏感性的指示。然而，尽管确立了术前CF，nCT和手术后的复发仍然常见。

3.2 强化新辅助化疗：JCOG1109 NExT试验

JCOG1109 NExT试验评估了新辅助治疗能否在传统CF化疗基础上进一步强化。该随机III期试验入组601例局部晚期ESCC患者，比较了三种术前策略：CF化疗、多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶（DCF）三联化疗，以及CF联合放疗（CF-RT）。三臂设计允许在同一试验中评估全身性和局部区域强化。DCF较CF显著改善了OS，3年OS率分别为72.1%和62.6%（HR，0.68；p = 0.006）。相比之下，CF-RT较CF未显著改善OS（68.3%；HR，0.84；p = 0.12）。因此，在JCOG1109研究人群中，增加全身化疗强度改善了生存，而CF联合放疗未显示出显著生存优势。DCF的获益伴随治疗相关毒性增加。接受DCF的患者中16%发生≥3级发热性中性粒细胞减少，而CF组为1%。该试验因此同时证明了全身治疗强化的潜在获益和代价，强调了在疗效与治疗耐受性之间取得平衡的必要性。JCOG1109的结果还凸显了全身性与局部区域治疗强化之间的重要区别。CF-RT缺乏显著生存获益并不排除nCRT的作用，因为该试验评估的是特定的CF-based方案和放疗策略，而非作为类别的nCRT。JCOG1109提供了证据表明，更强化全身化疗可改善局部晚期ESCC的结局，同时使放疗相对于当代nCT的增量价值悬而未决。

1. 4.
   新辅助放化疗的作用

nCT的确立解决了复发的全身性组成部分，但局部区域失败仍是局部晚期ESCC的重要关切。nCRT因此 emerged 为一种互补策略，将全身治疗与放疗相结合，以在手术前增强肿瘤退缩和局部区域控制。日本与西方在新辅助治疗策略上的区域差异反映了临床证据的历史发展和既定治疗实践。在日本，JCOG9907试验后，术前化疗成为可切除局部晚期ESCC的标准方法，该试验证明术前化疗较术后化疗具有更优生存。随后的JCOG1109 NExT试验进一步支持全身治疗强化，证明新辅助DCF较传统CF化疗改善了OS。相比之下，CROSS试验后nCRT在西方实践中获得了核心地位，该试验证明nCRT较单纯手术改善了生存和R0切除率。NEOCRTEC5010试验随后为局部晚期ESCC中的nCRT提供了随机证据。

4.1 新辅助放化疗的兴起

CROSS试验是确立nCRT作为可切除食管癌有效多模式治疗手段的里程碑研究。在该多中心随机III期试验中，潜在可治愈食管或胃食管交界部癌患者接受每周卡铂联合紫杉醇及41.4 Gy放疗（5周）后手术，或单纯手术。nCRT显著改善了OS（中位，49.4 vs. 24.0个月；HR，0.66；p = 0.003），并将R0切除率从69%提高至92%。尽管该试验同时纳入腺癌和鳞状细胞癌，长期生存获益在鳞状细胞癌亚组中尤为显著（HR，0.48；p = 0.008）。十年随访进一步确认了生存获益的持久性。由于CROSS纳入组织学异质性人群，且使用的放化疗方案与东亚常用方案不同，其在不同临床环境中对ESCC的适用性需要进一步评估。NEOCRTEC5010试验随后在局部晚期ESCC中提供了组织学特异性证据。在该随机III期试验中，长春瑞滨联合顺铂及40 Gy放疗后手术较单纯手术改善了OS（HR，0.74；p = 0.03），5年OS率分别为59.9%和49.1%。CROSS和NEOCRTEC5010共同确立了在选定局部晚期ESCC患者中，将放疗加入术前治疗可较单纯手术改善生存。

4.2 更多局部区域治疗能否改善结局？

一旦nCRT被证明优于单纯手术，更具临床相关性的问题就变成了放疗能否在nCT基础上提供额外获益。由于两种策略均已包含全身治疗，这一比较直接评估了放疗在化疗之外的增量价值。NeoRes试验直接比较了181例可切除食管或胃食管交界部癌患者的nCT与nCRT，其中包括50例鳞状细胞癌患者。nCRT显著提高了完全组织学缓解率和R0切除率，但这种更大的病理肿瘤退缩并未转化为OS改善。此外，健康相关生活质量分析显示nCRT的治疗相关症状更重，包括新辅助治疗后更明显的吞咽痛以及随访期间更大的症状负担。因此，更大的局部肿瘤退缩不一定伴随生存获益，且须在治疗负担的背景下加以考量。CMISG1701试验随后专门在ESCC中探讨了这一问题。在该随机III期试验中，264例cT3–4aN0–1M0疾病患者接受nCRT或nCT后行微创食管切除术。nCRT产生的病理完全缓解（pCR）率显著高于nCT（27.7% vs. 2.9%；p < 0.001），但两组OS无显著差异（3年OS，64.1% vs. 54.9%；HR，0.82；p = 0.28）。尽管nCRT后的病理反应具有预后意义，但更高的pCR率并不必然确立一种新辅助策略相对于另一种的生存优效性。病理反应评估还应超越原发肿瘤退缩，延伸至区域淋巴结的反应。一项涉及3212例食管癌患者的14项回顾性研究荟萃分析发现，淋巴结完全退缩与OS和DFS改善相关，而淋巴结降期与总生存和癌症特异性生存改善相关。这些发现凸显了淋巴结反应所提供的互补预后信息。

4.3 新辅助放化疗的当前地位

累积证据支持nCRT作为有效的新辅助策略，尤其是在实现显著肿瘤退缩和局部区域控制方面。然而，其相对于当代nCT的优效性尚未得到一致证明。这一区别在ESCC中尤为重要，因为强化全身化疗（如DCF）提供了治疗强化的替代途径。nCRT因此代表了ESCC新辅助治疗演进中一个重要但非线性的分支。其发展解决了局部区域控制的未解决问题，而非简单地增加全身治疗强度。剩余的挑战在于识别那些放疗增量获益足以证明其额外治疗负担合理的患者。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现随后引入了不同的治疗强化方法，旨在增强抗肿瘤免疫而非进一步增加细胞毒性治疗强度。

1. 5.
   免疫治疗的兴起

nCT和nCRT的发展改善了可切除ESCC的治疗，但尽管进行了根治性多模式治疗，复发仍是重大挑战。进一步强化细胞毒性治疗或增加放疗并未消除全身性或局部区域复发，且可能增加治疗负担。这些局限性促使人们关注一种不同的策略：增强抗肿瘤免疫反应，而非进一步增加细胞毒性治疗强度。ICIs，特别是靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的抗体，已在晚期ESCC中显示出临床活性。在ATTRACTION-3中，纳武利尤单抗较研究者选择的化疗改善了既往治疗过的晚期ESCC的OS（中位，10.9 vs. 8.4个月；HR，0.77；p = 0.019）。KEYNOTE-181同样证明帕博利珠单抗在晚期食管癌中较化疗具有OS获益，尤其是在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10的患者中。

5.1 CheckMate 577：在根治性治疗中确立免疫治疗

III期CheckMate 577试验在晚期疾病免疫治疗与其纳入根治性治疗之间提供了重要桥梁。尽管该试验未评估新辅助免疫治疗，但它证明辅助纳武利尤单抗可减少新辅助放化疗和手术后的复发。该试验入组接受nCRT、实现R0切除且存在残留病理疾病的已切除II期或III期食管或胃食管交界部癌患者。辅助纳武利尤单抗较安慰剂显著延长了DFS（中位，22.4 vs. 11.0个月；HR，0.69；p < 0.001）。在预设组织学亚组分析中，鳞状细胞癌患者也观察到DFS获益（HR，0.61；95% CI，0.42–0.88）。CheckMate 577因此确立了术后免疫检查点阻断作为根治性治疗路径的组成部分，同时留下了一个未解问题：如果免疫治疗在手术前（此时原发肿瘤和区域淋巴结病变仍然存在）给药，是否会更有效。新辅助治疗可能提供在完整肿瘤存在的情况下激活免疫系统的机会，为将免疫治疗推进至术前提供了生物学理论依据。

5.2 新辅助免疫化疗的早期发展

早期前瞻性研究已探讨了在ESCC新辅助治疗中加入ICIs的可行性和活性。日本FRONTiER（JCOG1804E）研究评估了纳武利尤单抗联合不同化疗方案，包括CF、DCF和FLOT（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）。在37例患者中，报告的pCR率分别为CF 7.7%、DCF 33.3%和FLOT 41.7%。报告的3年无进展生存率分别为66.6%、83.3%和91.7%，3年OS率为82.4%。这些结果为初步数据，因队列规模小和随访差异应谨慎解读。II期NICE研究评估了新辅助卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂。在接受手术的51例患者中，pCR率为39.2%，R0切除率为98%。在NICE研究临床N2–3疾病患者的后续分析中，2年OS和无复发生存率分别为78.1%和67.9%。尽管这些发现为晚期淋巴结疾病患者的活性提供了令人鼓舞的证据，但单臂设计并未确立相对于传统新辅助治疗的优效性。NICE-2是一项独立的II期研究，旨在比较卡瑞利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合nCRT以及单纯nCRT。II期KEYSTONE-001研究探讨了帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗。在纳入疗效分析的46例患者中，主要病理反应（MPR）和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月时，报告的2年OS和DFS率分别为91%和89%。这些结果令人鼓舞，但小型非随机研究设计限制了对其他方案的比较，且未确立相对于标准新辅助治疗的生存优势。

5.3 从病理反应到生存证据

较新的研究已开始在随机试验中评估新辅助免疫化疗。在III期ESCORT-NEO/NCCES01试验中，卡瑞利珠单抗联合化疗较单纯化疗具有更高的pCR率。报告的两个含卡瑞利珠单抗组的pCR率分别为28.0%和15.4%，而单纯化疗组为4.7%。然而，初步报告中缺乏成熟的生存结局。III期HCHTOG1909试验评估了围手术期特瑞普利单抗联合新辅助紫杉醇和顺铂，后续辅助特瑞普利单抗，与单纯新辅助化疗的比较。在252例患者的首次中期分析中，特瑞普利单抗组pCR率为18.6%，单纯化疗组为4.6%。1年无事件生存（EFS）率分别为77.9%和64.3%（HR，0.62；95% CI，0.39–1.00；p = 0.050），1年OS率分别为94.1%和83.0%（HR，0.48；95% CI，0.24–0.97；p = 0.037）。涉及401例患者的后续计划中期报告显示，围手术期特瑞普利单抗的pCR率为26.1%，单纯化疗为6.2%。这些发现为围手术期特瑞普利单抗改善病理反应提供了令人鼓舞的随机证据。然而，后续中期报告主要更新了病理反应结果，未确立生存获益的持久性。需要更长随访来确定病理反应改善能否转化为持续临床获益。随机III期SCIENCE试验直接比较三种新辅助策略：化疗联合信迪利单抗、nCRT联合信迪利单抗以及单纯nCRT。在报告的中期分析中，pCR率分别为18.0%、57.3%和49.0%。尽管这些发现显示了各治疗组间病理反应的差异，但三种策略的相对长期疗效仍未确定，因为所引用的摘要中未报告成熟的EFS结果。

5.4 新辅助治疗新范式

免疫治疗的出现为新辅助治疗强化增加了第三个维度，与强化全身化疗和nCRT并列。然而，若干问题仍未解决。最优化疗骨架和治疗持续时间尚未确立，免疫化疗方案间病理反应的差异尚未被证明可转化为生存差异。最近的随机研究已开始将领域从可行性和病理反应推向具有临床意义的结局评估。然而，现有证据仍具异质性，各试验间生存数据的成熟度各不相同。因此，病理反应率的差异不应被解读为方案间优效性的证据，尤其是当研究在化疗骨架、治疗持续时间、放疗使用和围手术期治疗设计方面存在差异时。预测性生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤和免疫特征以及动态分子标志物，需要在新辅助治疗环境中进一步验证。在患者相关特征方面，一项接受新辅助免疫联合化疗的ESCC患者回顾性研究发现，治疗期间骨骼肌指数变化与病理反应和术后并发症相关。最终，发展的下一阶段可能超越在固定治疗方案之间进行选择。将基线肿瘤特征与连续反应评估和MRD评估相结合，可以支持反应适应性策略。然而，基于这些评估进行治疗升级、降级或省略手术仍处于研究阶段，需要前瞻性验证。

1. 6.
   未来展望：迈向器官保留

可切除ESCC新辅助治疗选择的不断增加扩大了治疗可能性，但也凸显了准确评估治疗反应和残留病灶的重要性。一个重要的未来目标不是统一强化治疗，而是识别那些在新辅助治疗后获得足够持久反应、因此可能成为器官保留策略候选者的患者。

6.1 改善残留病灶评估

器官保留策略的发展依赖于新辅助治疗后残留病灶的准确识别。使用CT、内镜和活检的常规反应评估可能受治疗相关纤维化、炎症和水肿的限制，表面上的局部完全反应并不一定排除残留淋巴结或全身性疾病。preSANO研究证明，包括内镜咬取活检、内镜超声和影像学在内的多模式评估可改善nCRT后残留病灶的检测。然而，尽管临床评估阴性，临床隐匿性疾病仍可能存在。preSINO研究进一步探讨了ctDNA在此环境中的潜在作用，显示nCRT后ctDNA阳性与后续远处转移风险增加相关。ctDNA因此可能提供超越常规临床评估的互补分子信息。作为MRD的微创标志物，新辅助治疗后持续存在的ctDNA可识别影像学、内镜或病理评估不易检测的残留全身性疾病。在一项局部晚期ESCC前瞻性队列中，个性化ctDNA评估与常规临床评估的整合改善了非pCR的检测，而术后MRD阳性与较差的生存结局相关。尽管如此，ctDNA/MRD目前应被视为互补而非残留病灶状态的确定性证据。其用于决定后续治疗或安全省略手术的临床效用需要前瞻性验证。nCT或免疫化疗后的反应评估也需要专门考虑。在ESCC中，nCT后的内镜反应与病理反应和预后相关，一项全国性验证研究确认了其预后意义。然而，内镜反应并不必然排除残留原发或淋巴结疾病。同样，尽管18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描等影像学模式已显示出预测新辅助免疫化疗后病理反应的潜力，但其可靠识别可安全省略食管切除术患者的能力尚未确立。因此，nCRT后开发的反应评估标准不应自动外推至nCT或免疫化疗。需要前瞻性研究建立治疗特异性的多模式评估策略，并在这些方法用于指导器官保留管理之前验证其安全性。

6.2 从临床完全缓解到器官保留

改善的残留病灶评估引发了在精心筛选的新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）患者中避免食管切除术的可能性。主动监测因此正被研究作为临床反应良好患者即刻手术的替代方案。重要的是，cCR不应等同于pCR。尽管内镜活检和影像学可提供治疗反应的互补信息，但即使临床评估阴性，残留存活肿瘤仍可能存在。这一区别在考虑主动监测或其他器官保留策略时尤为重要，因为错误的反应分类可能延迟潜在治愈性手术。ESCC中的临床证据也开始出现。在一项94例放化疗后达到cCR的ESCC患者回顾性研究中，37例接受主动监测，57例接受计划手术。两组3年OS相当（50% vs. 59%），尽管非随机设计和基线特征差异限制了直接比较。III期SANO试验随后提供了前瞻性随机证据，表明主动监测可被评估为nCRT后的替代管理策略。在cCR患者中，主动监测组2年OS为74%，标准手术组为71%，符合改良意向治疗分析中预设的非劣效性标准。然而，ESCC仅占研究人群的少数，限制了对ESCC的直接外推。因此，SANO支持基于反应器官保留管理的可行性，但并未确立主动监测作为ESCC食管切除术的普遍替代方案。器官保留也可在根治性放化疗（dCRT）环境中考虑，其中手术保留给具有残留或复发疾病的选定患者。在JCOG0909研究中，一项针对临床II/III期食管癌患者的单臂确证性试验，dCRT后选择性挽救治疗产生了74.2%的3年总生存率。25例患者（27%）接受了挽救手术，R0切除率为76%；然而，接受挽救手术的患者中20%发生了3–4级早期术后并发症。正在进行的NEEDS试验旨在比较nCRT后计划食管切除术与dCRT后监测及必要时挽救性食管切除术在可手术局部晚期ESCC患者中的效果。该试验评估总生存和健康相关生活质量，但所引用的方案中尚无比较结果。这一策略应与nCRT后的主动监测相区别，因为两种环境中的初始治疗方法和手术角色不同。重要的是，器官保留的潜在价值不仅限于避免手术本身。在SANO试验的健康相关生活质量分析中，主动监测在随访期间多个领域的患者报告结局更为有利，支持在适当筛选患者中避免食管切除术的潜在功能获益。

6.3 ctDNA/MRD与反应适应性器官保留

新兴证据表明，器官保留可能依赖于多种模式的整合，而非单一标志物。内镜靶向活检、影像学、病理反应和ctDNA/MRD可能提供局部和全身性残留病灶的互补信息。在此背景下，ctDNA/MRD可能具有特殊价值，因为它能提供补充解剖学和内镜评估的分子信息。Liu等人的前瞻性ESCC研究显示，将ctDNA与常规临床评估相结合提高了nCRT后非pCR检测的敏感性，且术后MRD状态与后续结局相关。这些发现支持进一步研究ctDNA/MRD作为反应适应性治疗和器官保留策略的组成部分，但尚未确立ctDNA作为省略手术的标准。重要的是，ctDNA/MRD的预后价值应与其在治疗选择中的预测价值相区分。尽管ctDNA阳性可能指示残留分子疾病和复发风险增加，但当前证据不足以证明ctDNA指导的治疗升级或降级，或省略手术，可改善临床结局。关键挑战因此不仅在于手术是否可以被省略，而在于残留病灶能否以足够准确性被检测，以识别那些省略手术在肿瘤学上安全的患者。未来前瞻性研究应建立cCR的标准化标准，定义ctDNA/MRD在常规评估之外的角色，并确定适当的监测和挽救策略。病理反应应继续作为中间终点进行评估，而无病生存和OS仍是临床获益的基本衡量指标。ESCC新辅助治疗的未来发展可能不仅由进一步治疗强化来定义。相反，一个重要目标是确定准确的临床、内镜、影像学、病理和分子评估能否识别那些无需食管切除术即可获得持久疾病控制的患者。如果这能实现，治疗范式可能从新辅助治疗后手术转向根治性器官保留管理。这种转变可能创造重新考虑治疗方案、持续时间和剂量强度的机会，因为治疗策略不再需要主要围绕维持大手术耐受性和最小化可能危及手术安全性的毒性来设计。然而，这些可能性仍是假设性的，需要前瞻性评估。当前主动监测的证据主要来源于nCRT后达到临床完全缓解的患者，其对ESCC及更新新辅助免疫化疗方案的适用性需要进一步研究。这些策略的评估应超越肿瘤学结局，纳入长期功能结局和患者报告的生活质量。吞咽功能、营养状态和身体功能在权衡强化多模式治疗的潜在获益与食管切除术的功能后果以及器官保留的潜在获益时尤为重要。

1. 7.
   结论

可切除ESCC新辅助治疗的演进一直由克服单纯手术和传统围手术期治疗局限性的努力所驱动。治疗已从术后化疗进展为术前化疗、强化全身治疗和新辅助放化疗，ICIs为根治性治疗引入了新的可能性。每种策略都应对了全身性疾病控制、局部区域控制和治疗相关负担方面的持续性挑战。尽管取得了这些进展，可切除ESCC的最优新辅助策略仍未完全定义。强化化疗、放化疗和免疫化疗的相对作用及最优排序需要进一步澄清，同样需要识别最可能从每种方法中获益的患者。未来进展不仅取决于治疗疗效，还取决于治疗反应和残留病灶的准确评估。包括ctDNA/MRD评估在内的新兴方法可能补充常规影像学、内镜和活检，以改善反应评估和风险分层，尽管其临床效用需要前瞻性验证。一个重要未来方向是反应适应性治疗策略的发展，包括在精心筛选患者中的器官保留。临床完全缓解后的主动监测已 emerged 为即刻食管切除术的潜在替代方案，并得到SANO试验前瞻性随机证据的支持；然而，其对ESCC的适用性和长期肿瘤学安全性需要进一步评估。最终目标是识别那些无需食管切除术即可获得持久疾病控制的患者，同时确保对残留或复发疾病进行及时挽救治疗。前瞻性研究不仅应评估肿瘤学结局，还应评估长期功能结局和生活质量，以确定反应适应性策略能否在维持癌症控制的同时减轻治疗负担。