基于DCE-MRI的乳腺肿瘤瘤周影像组学偏差超过患者自身双侧正常表现实质参考距离：一项患者内多度量研究

《Cancers》：Peritumoral Radiomic Deviation on DCE-MRI Exceeds the Bilateral Normal-Appearing Parenchymal Distance in Breast Cancer: A Within-Patient Multi-Metric Study

　　

摘要专业翻译 背景：影像学定义的瘤周区域可能包含超出肿瘤核心所捕获的定量影像信息，但其与正常表现乳腺实质之间的影像组学偏差仍未得到充分表征。这项回顾性单中心研究探讨了瘤周至正常组织影像组学距离是否超过患者内双侧正常表现实质参考距离。研究纳入56例经组织病理学确诊的乳腺癌患者，均行术前双侧动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）。方法：对四个预设区域进行单层影像组学分析：肿瘤核心（T）、瘤周微环境（M）、远端同侧正常表现实质（I）及对侧正常表现实质（C）。经质量控制后，101个影像组学特征经标准化处理，并采用标准化欧氏距离（standardized Euclidean distance）、曼哈顿距离（Manhattan distance）、余弦距离（cosine distance）及Ledoit–Wolf马氏距离（Ledoit–Wolf Mahalanobis distance）进行分析。研究人员将瘤周至同侧（d(M,I)）及瘤周至对侧（d(M,C)）距离与患者内双侧正常表现实质距离（d(I,C)）进行比较。结果：在所有四种度量下，d(M,I)与d(M,C)均超过d(I,C)，且经Benjamini–Hochberg校正后，全部八项主要配对Wilcoxon检验均保持显著（q<0.05），配对秩双列相关系数范围为0.749至0.989。该主要模式在替代马氏协方差公式、降维主成分分析（principal component analysis, PCA）（尤其在保留三或四个主成分时）、排除全部13个保留形状特征、分项影像组学特征族分析以及以相应归一化非均匀性特征替代所选非归一化非均匀性特征等条件下均大致保持稳定。结论：上述发现表明，在本队列中，瘤周至正常组织影像组学距离超过了患者内双侧正常表现实质参考距离。由于所分析的四个区域在大小、形状及采样几何结构上存在差异，所报告的距离应被解释为当前感兴趣区域（region of interest, ROI）定义下的区域级影像组学差异，而非与几何结构无关的组织属性。未来需要采用全容积三维影像组学及标准化成像与预处理策略的大型多中心研究，以评估可重复性、阐明该影像组学模式的生物学相关因素，并评价其潜在的临床意义。

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一、研究背景与问题

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。据全球癌症观察站（Global Cancer Observatory）2022年估计，女性乳腺癌约占全球新发癌症病例230万例，占全部新发癌症的11.6%。乳腺癌具有显著的生物学、分子及空间异质性，其行为不仅取决于恶性上皮细胞本身，还受肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的相互作用影响。TME包含基质细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质成分及可溶性信号因子，共同影响肿瘤生长、侵袭、治疗反应及转移进展。因此，对超出可见肿瘤边界的组织进行表征，可能提供与肿瘤相关生物学过程互补的信息，而这些信息可能无法仅通过肿瘤核心分析完全捕获。

影像组学（radiomics）通过提取描述强度分布、纹理、形状及空间异质性的高维特征，实现对医学图像的定量表征。在乳腺癌中，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），特别是动态对比增强MRI（DCE-MRI），因其高软组织对比度及同时显示原发灶和周围乳腺实质的能力，为影像组学分析提供了合适的平台。尽管影像组学研究最初主要集中于瘤内区域，但越来越多的证据表明瘤周区域也可能包含临床和生物学相关的影像信息。

然而，现有研究大多将瘤周影像组学特征纳入针对预定分子、病理或临床终点的预测模型，相对较少关注一个更基础的表征问题：瘤周微环境的影像组学表型偏离正常表现乳腺组织的程度有多大，以及这种偏差是否大于同一患者内已存在的双侧变异？这一区分至关重要，因为正常表现乳腺实质本身具有异质性，背景实质强化（background parenchymal enhancement, BPE）在个体间及个体内均存在变异，并受激素和生理因素影响。因此，孤立地解释瘤周至正常表现组织的距离可能不足以区分肿瘤相关改变与自然发生的双侧变异。患者内正常表现乳腺组织之间的比较可能提供一个内部参考，用以将瘤周影像组学偏差的幅度置于具体情境中。

二、研究内容与主要结论

研究人员开发了一种患者内、多度量影像组学距离框架，用以表征乳腺癌中的瘤周微环境。瘤周微环境与远端同侧正常表现乳腺组织之间的影像组学距离（d(M,I)）以及瘤周微环境与对侧正常表现乳腺组织之间的影像组学距离（d(M,C)）被相对于同侧与对侧正常表现组织之间的影像组学距离（d(I,C)）进行解读。d(I,C)被用作患者特异性内部参考，代表所选同侧与对侧正常表现实质区域之间的影像组学距离。为确定观察到的关系是否对不同数学定义的不相似性具有稳健性，研究应用了四种互补度量——标准化欧氏距离、曼哈顿距离、余弦距离和马氏距离。肿瘤核心与瘤周微环境之间的距离（d(M,T)）也被额外评估，以将瘤周区域相对于原发肿瘤的位置置于情境中。研究人员假设d(M,I)和d(M,C)均超过d(I,C)。

研究纳入56例经组织病理学确诊的乳腺癌患者，所有患者均于2021年1月至2026年3月期间在伊斯坦布尔奥坎大学医院接受了术前双侧DCE-MRI检查。研究采用单层影像组学分析，对四个预设区域——肿瘤核心（T）、瘤周微环境（M）、远端同侧正常表现实质（I）及对侧正常表现实质（C）——进行特征提取。经质量控制后，最终特征空间包含101个影像组学特征。研究结果表明，在所有四种距离度量下，d(M,I)和d(M,C)均一致地大于d(I,C)，且全部八项主要配对比较经Benjamini–Hochberg校正后仍保持统计学显著，配对秩双列相关系数范围为0.749至0.989。该模式在多种敏感性分析中均保持稳定，包括替代马氏协方差公式、降维PCA分析、排除形状特征、分项特征族分析以及替换非归一化非均匀性特征等。

三、主要关键技术方法

研究人员采用的主要技术方法包括：基于PyRadiomics（版本3.1.0.post2+g146e3bd）的影像组学特征提取，从DCE-MRI第三个增强后时相原始图像中提取107个定量影像特征，经预处理和质量控制后保留101个特征；采用固定灰度离散化bin宽度为25，未进行图像级强度归一化、异常值去除、重分割或空间重采样；使用z-score标准化对特征矩阵进行标准化处理；应用四种互补距离度量——标准化欧氏距离、曼哈顿距离、余弦距离及Ledoit–Wolf马氏距离——计算患者特异性影像组学距离；采用Wilcoxon符号秩检验作为主要统计检验，并以Benjamini–Hochberg校正控制错误发现率；通过主成分分析（PCA）进行降维敏感性分析；采用多种特征组成敏感性分析评估结果的稳健性。样本队列来源于伊斯坦布尔奥坎大学医院2021年1月至2026年3月期间的回顾性单中心数据，共纳入56例患者。

四、研究结果

4.1 研究队列与最终影像组学数据集

最终分析纳入56例患者，每例患者均提供四个预设组织区域，共产生224个ROI级观察。最终特征空间包含101个影像组学特征。患者平均年龄为53.75±13.95岁，中位年龄52.5岁，范围30–85岁。47例患者可获得术后组织病理学数据，其中浸润性导管癌/非特殊类型癌最常见（31/47，66.0%），其次为导管原位癌/原位癌（8/47，17.0%）、浸润性小叶癌（4/47，8.5%）及其他特殊浸润性癌类型（4/47，8.5%）。雌激素受体阳性率为87.0%（40/46），孕激素受体阳性率为82.6%（38/46）。Ki-67平均指数为23.56±22.76%，中位数为15%。MRI测量的平均最大肿瘤直径为24.5±12.3 mm。

4.2 影像组学距离分布

在所有四种距离度量下均观察到一致的分布模式。基于组均值，最大分离出现在瘤周微环境与肿瘤核心之间（d(M,T)），而最小分离一致地出现在同侧与对侧正常表现乳腺实质之间（d(I,C)）。瘤周至正常距离（d(M,I)和d(M,C)）处于中间位置，且在所有度量下均保持相同的均值排序：d(M,T)>d(M,C)>d(M,I)>d(I,C)。以组均值比率计算，d(M,I)分别为d(I,C)的1.57倍（标准化欧氏）、1.65倍（曼哈顿）、2.07倍（余弦）和1.89倍（马氏）；d(M,C)的对应比率分别为1.68、1.73、2.17和1.93。微环境相似性指数（microenvironment similarity index, MSI）在所有四种度量下均呈负均值，表明瘤周区域与肿瘤核心的平均距离大于其与同侧正常表现实质的距离，但该观察仅作为描述性结果。

4.3 瘤周偏差超过双侧正常表现实质参考

主要配对分析一致显示，瘤周微环境与正常表现乳腺实质之间的影像组学距离超过同侧与对侧正常表现实质区域之间的双侧距离。全部八项主要比较经Benjamini–Hochberg校正后均保持统计学显著。所有八项主要比较的中位配对差异均为正值，且第一四分位数（Q1）在每项比较中均高于零，表明正方向在配对差异分布的中心部分同样明显，而非仅由少数大的正值驱动。标准化欧氏距离下，d(M,I)超过d(I,C)的均值配对差异为3.29，配对秩双列相关为0.749（95% CI: 0.581–0.926），56例患者中47例呈正差异；d(M,C)比较的均值差异为3.91，秩双列相关为0.880（95% CI: 0.777–0.984），50例呈正差异。曼哈顿距离下，d(M,I)均值差异为26.39，秩双列相关为0.749（95% CI: 0.580–0.924），46例呈正差异；d(M,C)均值差异为29.82，秩双列相关为0.831（95% CI: 0.702–0.961），49例呈正差异。余弦距离下，d(M,I)均值差异为0.384，秩双列相关为0.725（95% CI: 0.541–0.909），46例呈正差异；d(M,C)均值差异为0.417，秩双列相关为0.845（95% CI: 0.718–0.972），50例呈正差异。Ledoit–Wolf马氏距离下效应最强，d(M,I)均值差异为4.38，秩双列相关为0.925（95% CI: 0.851–1.000），53例呈正差异；d(M,C)均值差异为4.56，秩双列相关为0.974（95% CI: 0.957–1.000），55例呈正差异。

4.4 马氏协方差敏感性分析

由56例对侧正常表现实质观察估计的经验协方差矩阵在101维特征空间中秩亏，秩为55/101，条件数为2.6×10¹⁷。Ledoit–Wolf正则化显著改善了数值稳定性，将协方差条件数降至173.65，自动估计的收缩强度为0.75。采用Moore–Penrose伪逆的经验协方差公式下，两项主要比较均观察到55/56例正差异，秩双列相关分别为0.996（d(M,I)）和0.994（d(M,C)）。固定收缩敏感性分析在收缩强度从0.1至0.9的范围内，d(M,I)和d(M,C)均保持正值且统计学显著，秩双列效应量范围分别为0.776–0.960和0.902–0.991。Moore–Penrose与Ledoit–Wolf马氏距离之间的患者级秩一致性以d(M,C)最高（Spearman ρ=0.76），d(M,T)（ρ=0.59）、d(M,I)（ρ=0.65）和d(I,C)（ρ=0.61）呈中等相关。

4.5 特征组成敏感性分析

排除全部13个形状特征后形成的88特征空间（仅含一阶统计和纹理特征）中，所有四种距离度量下的d(M,I)和d(M,C)均保持正值，全部八项配对比较经校正后仍显著，秩双列相关范围为0.68–0.93，正差异患者数为44–52/56。效应量相对主分析有所减弱，Cohen's d减少约9.6–24.1%。分项特征族分析中，形状、一阶、GLCM、GLRLM、GLSZM、GLDM和NGTDM七个特征族的所有56个族–度量–比较组合均产生正配对差异，且在相应特征空间内校正后均保持显著。形状特征产生最强效应，一阶特征效应最弱。以归一化非均匀性特征替代五个非归一化非均匀性特征后，所有八项比较仍保持显著，秩双列相关范围为0.66–0.93，正差异患者数为43–52/56。

五、讨论与结论

研究讨论指出，在当前ROI定义下，瘤周至正常影像组学距离一致地超过患者内双侧正常表现实质参考距离，该模式在四种距离公式及同侧和对侧两种正常表现参考区域中均得到观察。使用两个解剖学上不同的正常表现组织参考表明，观察到的效应并非局限于与肿瘤侧乳房的单一比较。瘤周区域与肿瘤核心之间的描述性关系应区别于主要瘤周至正常比较：d(M,T)在所有度量下均显示最大均值，且MSI均值为负，表明在当前特征空间中瘤周区域平均而言距肿瘤核心比距同侧正常表现实质更远，但这些仅作为次要描述性指标，不应被解释为确立瘤周组织沿肿瘤至正常连续谱的特定生物学位置。观察到的瘤周影像组学偏差可能反映局部增强、组织组成、基质特征、炎症过程、水肿或其他微环境相关改变的差异，但本研究未直接进行组织病理学评估，因此当前发现支持所评估组织区域之间存在定量影像组学区分，但未确立该区分背后的生物学基础。在所有距离度量下，组水平均值d(M,C)略大于d(M,I)，但研究未设计对两者进行正式比较，该数值差异仅应作为描述性结果。高比例患者显示正配对差异（d(M,I)为46–53/56，d(M,C)为49–55/56）支持该模式在个体水平而非仅组平均水平上的一致性。

研究结论为：在本队列中，瘤周至正常组织影像组学距离超过了患者内双侧正常表现实质参考距离。由于四个分析区域在大小、形状和采样几何结构上存在差异，所报告的距离应被解释为当前ROI定义下的区域级影像组学差异，而非与几何结构无关的组织属性。该患者内参考方法可能为将瘤周影像组学测量置于每位患者自身组织变异的情境中提供一种途径。研究结果基于小规模单中心队列中的单层分析，在考虑任何临床应用之前需要在更大规模研究中加以验证。未来需要采用全容积三维影像组学及标准化成像和预处理策略的大型多机构研究，以评估可重复性、阐明该影像组学模式的生物学相关因素，并评价其潜在的临床意义。