《Cancers》：Cardiovascular Magnetic Resonance for Early Detection of Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: From Multiparametric Tissue Signatures to Clinical Pathways
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癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）可损害心血管健康并影响抗癌治疗的实施。超声心动图和心脏生物标志物仍是一线监测工具；当结果不明确或额外表征可能改变管理策略时，心血管磁共振（CMR）可提供心室功能和心肌组织的补充评估。本叙述性综述考察了七类抗癌治疗组中的多参数
癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）可损害心血管健康并影响抗癌治疗的实施。超声心动图和心脏生物标志物仍是一线监测工具；当结果不明确或额外表征可能改变管理策略时，心血管磁共振（CMR）可提供心室功能和心肌组织的补充评估。本叙述性综述考察了七类抗癌治疗组中的多参数CMR，并提出了一种风险适应性的临床应用方法。电影成像、T1和T2 mapping、细胞外体积分数（ECV）、晚期钆增强（LGE）以及特征追踪应变提供了不同且部分重叠的信息。序列判读需关注本地参考范围、测量重复性、血细胞比容以及采集和分析的一致性。至少3个百分点（percentage points）的绝对ECV增加被讨论为观察性风险信号，而非胶原沉积的证据或经过验证的治疗阈值。指南中全球纵向应变（GLS）相对下降超过15%的阈值源自超声心动图，不应假定其直接适用于CMR特征追踪。本研究区分了指南支持的实践、随机化证据、观察性证据以及来自作者提出的监测和再挑战框架的机制性推断。疑似免疫检查点抑制剂（ICI）心肌炎需要紧急临床评估，即使CMR结果为阴性。仍需前瞻性试验来确定CMR指导的管理是否能改善心血管结局、治疗完成率或生存率。
1. 引言
癌症幸存者中心血管疾病是发病率和死亡率的重要原因。癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）也可能中断有效的抗癌治疗。心脏监测应同时支持心血管毒性的及时治疗和抗癌治疗的适当延续。当疑似损伤的性质或严重程度尚不确定时，心血管磁共振（CMR）可能发挥作用；但CMR指导的管理是否能带来生存获益尚未确定。常规监测结合临床评估、超声心动图左心室射血分数（LVEF）和整体纵向应变（GLS）以及心脏生物标志物，具体取决于治疗方案和基线风险。声窗和测量变异性可能限制超声心动图，尤其是在胸部手术或放疗后。高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）可检测心肌损伤，但不能确定其机制或可逆性。Cardiac CARE研究纳入175名接受蒽环类药物治疗的乳腺癌或淋巴瘤患者；其中57名治疗中hs-cTnI浓度较高的患者被随机分配至卡维地洛加坎地沙坦组或标准治疗组。调整后的6个月CMR-LVEF变化组间差异为-0.37个百分点（95%CI，-3.59至2.85；p=0.82）。分别有71.4%和10.3%的患者报告了至少一次不良事件，一名标准治疗参与者发展为心力衰竭。随机样本量小以及基于肌钙蛋白的选择策略限制了结果的解释。该结果既不能证明肌钙蛋白升高是良性的，也不能证明CMR组织确认能改善结局。CMR可提供不依赖声窗的可重复心室容积和射血分数，以及T1和T2 mapping、细胞外体积分数（ECV）、晚期钆增强（LGE）和特征追踪应变。这些测量可表征无法仅通过LVEF解释的心肌异常。大部分心脏肿瘤学证据涉及蒽环类药物。对于治疗特异性影像窗口、可转移的组织变化阈值以及利用这些发现修改抗癌治疗的获益，目前了解较少。本综述考虑了这些问题，涵盖具有不同机制和临床风险的疗法。本文首先回顾了早期检测的生物学原理和CMR参数的解读。第四节总结了蒽环类药物、抗HER2抗体、血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）、胸部放疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和蛋白酶体抑制剂的证据。第五节和第六节提出了CMR如何补充既定监测和多学科治疗决策。全文区分了支持重新评估或心脏保护的发现与那些有助于决定中断或重启抗癌治疗的发现。
2. CTRCD的病理生理学和早期检测的原理
2.1 从静态二分法到动态框架：不可逆的“I型”蒽环类损伤与可逆的“II型”曲妥珠单抗损伤之间的区别是不完整的，因为机制和临床恢复存在重叠。欧洲心脏病学会（ESC）和国际心脏肿瘤学会（IC-OS）根据症状、LVEF、超声心动图GLS和心脏生物标志物对CTRCD进行分类。这些定义在明显心力衰竭之前识别无症状功能障碍。CMR mapping可能增加关于组织异常的信息，但mapping结果并非正式严重程度定义的一部分。管理也取决于抗癌药物；相同的LVEF在不同疗法中并不意味着相同的治疗决策。
2.2 心肌损伤的时间级联：蒽环类药物损伤提供了一个有用但不完全的进行性心肌损伤模型。阿霉素相关的氧化应激、拓扑异构酶IIβ介导的DNA损伤和线粒体功能障碍导致心肌细胞损伤。在一项猪的连续CMR研究中，第6周孤立的T2延长对应于组织学上的细胞内水肿；在该阶段停止阿霉素可防止随后的纤维化和心室功能障碍。人类队列也显示出mapping参数的早期变化，但这些变化通常较小且短暂。因此，从水肿到细胞外扩张和功能受损的顺序应被视为概念模型而非固定的生物学顺序。肌钙蛋白释放不能确定可逆性，单个CMR参数也无法确定组织学分期。在人类化疗周期2-3次左右进行评估是一个提议的研究假设，而非已确定的等效于动物第6周的窗口。
2.3 整合生物标志物和影像学：Cardiac CARE未显示其肌钙蛋白指导的治疗策略对LVEF有益，但并未测试组织指导的治疗是否更优。在一项针对136名接受序贯蒽环类和曲妥珠单抗治疗女性的前瞻性研究中，T1、T2和ECV的变化通常轻微且短暂；27%的患者出现功能性标准的CTRCD，而未观察到新的LGE。这些发现说明了生物标志物、组织测量和功能结局之间不完全的对应关系。孤立的小幅度变化应被确认并结合背景进行解读，而不是假定其代表无害的通透性改变或不可逆损伤。
2.4 治疗特异性损伤机制：七个治疗组的主要机制不同：蒽环类相关的氧化和DNA损伤；心肌细胞HER2信号传导的中断；VEGF抑制剂相关的高血压和血管功能障碍；ICI相关的免疫性心肌损伤；放射相关的血管、心肌、瓣膜和心包疾病；CAR-T相关的细胞因子释放综合征（CRS）；以及蛋白酶体抑制剂相关的心血管应激。这些机制可能与既往疾病和伴随治疗重叠。抗体-药物偶联物和双特异性抗体需要单独研究。它们的载荷、靶点和全身毒性意味着曲妥珠单抗或CAR-T队列的结果不能直接转移。专门的CMR数据仍然有限；任何预测的组织模式都应被确定为机制性推断而非既定特征。
2.5 诊断错误的临床后果：假阳性或假阴性结果的后果取决于治疗和临床表现。不必要的治疗中断可能会降低有效治疗的剂量强度，而漏诊的ICI心肌炎可能迅速进展。无论是生物标志物释放还是mapping异常，都不足以单独解决这一平衡问题。解读应整合症状、心电图、生物标志物、心室功能、治疗暴露以及系列测量的可靠性。这种方法也避免了假设所有早期异常都是可逆的，或所有持续性异常都需要停止治疗。
3. 多参数CMR测量
多参数CMR描述心室功能、组织水含量、细胞外扩张、局灶性强化和灌注。这些测量是互补的，不能与组织学互换。T2 mapping对心肌含水量增加敏感，包括细胞内和间质水肿。T2升高在接受蒽环类药物的无症状患者和疑似ICI心肌炎患者中具有不同的含义。孤立的变化不能确定可逆性或强制要求中断治疗。相反，正常的T2不能排除炎症，特别是当影像检查过早或敏感性有限时。临床背景和其他CMR结果仍然至关重要。原生T1可因水肿、纤维化或浸润而增加。ECV估计钆的细胞外分布体积，并与弥漫性间质扩张（包括纤维化）相关，但不是胶原特异性的。解读系列ECV时有两个问题尤为重要。首先，至少3个百分点的绝对ECV增加是一个候选风险信号，而非不可逆纤维化的诊断截断值。系列ECV应根据局部测试-重测重复性和最小可检测变化（MDC）进行评估。其次，ECV依赖于血细胞比容（Hct）。贫血、体液转移和采血条件的差异会影响解读。CMR特征追踪（CMR-FT）从电影图像估计心肌应变，无需额外采集，可能在超声心动图图像质量受限时有用。ESC/IC-OS CTRCD定义中使用的GLS相对下降超过15%来源于超声心动图斑点追踪。这不是一个经过前瞻性验证的CMR-FT治疗阈值。LGE可识别与心肌损伤或瘢痕相符的区域，但不能独立确定不可逆坏死。在ICI心肌炎患者中，LGE的存在与检查时机有关。2018年修订的Lake Louise标准将至少一个基于T2的水肿标记物与至少一个基于T1的损伤标记物相结合，以提供更强的心肌炎症CMR证据。应力灌注和心肌灌注储备指数（MPRI）可评估灌注储备受损，但灌注储备减少并非治疗相关微血管损伤的特异性指标。mapping值因场强、序列、供应商和分析方法而异，因此需要本地参考范围和质量控制。
4. 七个抗癌治疗组的CMR发现
4.1 蒽环类药物：阿霉素、柔红霉素和表柔比星用于乳腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤。实验研究支持早期水肿期，而人体研究报告了mapping、心肌质量、应变和功能的变化。在周期2-3次左右的CMR检查是一个提议的研究导向检查点，而非经过验证的临床窗口。STOP-CA中的ECV关联支持进一步评估细胞外扩张作为风险标志物；它不能确定哪些个体患者会进展。随机预防研究得出了不同结果。LGE在蒽环类药物后并不一致存在，发现时应考虑其他心脏原因。中断决策应遵循临床严重程度和治疗特异性指导，mapping变化有助于重新评估，而非作为独立的停止规则。
4.2 抗HER2抗体：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可通过破坏HER2相关信号传导损害心肌功能。恢复是可能的，但持续性功能障碍也会发生，尤其是在既往蒽环类药物暴露或其他心脏疾病的情况下。CMR可能显示功能或变形变化而无新的LGE；不应假定为纯粹的可逆表型。SAFE-HEaRt和SCHOLAR支持在专科监督、心脏保护治疗和密切监测下继续治疗的可行性，但其小样本单臂设计限制了推广。
4.3 VEGF通路抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼及相关酪氨酸激酶抑制剂用于肾细胞癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤。CMR可阐明心室功能并评估关于缺血或组织损伤的特定问题。向心性重构或灌注储备减少并非经过验证的药物特异性特征。血压控制和缺血或心力衰竭的评估优先。
4.4 免疫检查点抑制剂：靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）、其配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的ICI可在多种癌症类型中引起心肌炎。严重病例可能迅速进展。对于无症状的ICI接受者，常规系列CMR筛查尚未确立。新的心脏症状、心律失常、传导疾病或肌钙蛋白升高应立即触发紧急评估并暂停ICI治疗。当怀疑心肌炎时，推荐高剂量静脉注射甲泼尼龙；治疗不应等待CMR完成。CMR结果应与临床表现、心电图、生物标志物、心室功能和相关免疫相关不良事件相结合；当不确定性持续存在时，可能需要心内膜心肌活检。
4.5 胸部放疗：胸部放疗可影响冠状动脉、微血管、心肌、瓣膜和心包。CMR可在选定的患者中表征心室功能、瘢痕、灌注和心包疾病。一些变化出现较早，而临床上明显的疾病可能在数十年后出现。
4.6 CAR-T细胞治疗：CAR-T治疗后的心血管并发症通常发生在CRS期间，可能包括低血压、心律失常和心室功能障碍。超声心动图和血流动力学评估是急性期实用的首选检查。CMR可能在稳定后机制仍不明确时有用。
4.7 蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂，尤其是卡非佐米，与多发性骨髓瘤中的高血压、心力衰竭和其他心血管事件相关。CMR可阐明不明原因的功能障碍或调查并存的心脏淀粉样变性。
5. 风险适应性CMR监测
CMR在初步检查结果不确定、测量质量不足或组织表征可能改变管理策略时，补充超声心动图和生物标志物。所提出的路径根据基线风险和临床问题分配CMR，同时允许紧急情况绕过常规监测。其对心血管事件、癌症治疗完成率和成本效益的影响尚未经过检验。基线风险评估应遵循治疗特异性的HFA/IC-OS框架。对于低风险患者，监测通常仍基于临床评估、超声心动图和生物标志物。中等风险患者需要该疗法推荐的监测频率。对于选定的高风险或极高风险患者，本文提出在基线、治疗期间或治疗完成时评估CMR。对于无症状、临床稳定的患者，意外的生物标志物或影像结果可在升级处理前检查技术错误、基线背景和替代原因。当超声心动图声窗受限时，对比增强或三维超声心动图可能改善评估；如果不确定性持续存在且CMR可以安全进行，则CMR是合适的。SUCCOUR-MRI试验支持在选定人群中，在特定的超声心动图应变信号后进行干预。长期随访应基于治疗暴露、基线和治疗结束时风险、症状和残留异常。儿童和青少年幸存者需要专门指导。
6. 将CMR整合到临床决策中
第一个决策是已确定的CTRCD或总体心血管风险是否需要心脏保护治疗。第二个决策是抗癌治疗是否应中断、修改或继续。症状、功能严重程度、心律失常、疑似心肌炎、累积暴露和预期的肿瘤学获益比孤立的mapping值具有更大的决策权重。在选定的接受HER2靶向治疗的患者中，尽管存在心功能不全但仍继续治疗具有最清晰的前瞻性支持。ESC/IC-OS无症状CTRCD定义使用LVEF、超声心动图GLS和心脏生物标志物的标准。mapping异常不包括在这些定义中，应单独报告。新的症状或LVEF进一步下降应立即触发重新评估。所提出的CMR指导的再挑战框架考虑了临床稳定性、心室功能的恢复或稳定、系列应变的改善、疑似活动性炎症的评估以及记录在案的多学科团队（MDT）同意。这些考虑因素尚未作为强制性重启标准得到前瞻性验证。对于有限有效替代方案的晚期癌症，心血管风险与癌症控制之间的平衡可能倾向于在密切监测下谨慎继续治疗。已确立的心力衰竭或临床显著的CTRCD的治疗应遵循当代指南指导的药物治疗。
7. 局限性与未来方向
这是一篇英语叙述性综述，未进行系统性选择或正式偏倚风险评估。组织特征研究通常规模小、选择性强，且在治疗暴露和影像方法上存在异质性。以CMR为终点的随机试验主要评估了心脏替代指标；它们未能证明所提出的CMR指导路径能改善治疗完成率、剂量强度、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。未来的研究应评估跨中心的标准化采集和分析，采用盲法结局评估并明确报告测量重复性。前瞻性队列应包括老年人、儿童、多样化人群以及接受抗体-药物偶联物、双特异性抗体和新细胞疗法的患者。
8. 结论
CMR在一线监测留下重要临床问题未解决时，提供心室功能和心肌组织的补充评估。mapping和LGE有助于表征损伤，CMR-FT提供额外的功能信息，但没有单一测量能确定可逆性或停止癌症治疗的必要性。阴性的CMR不能排除ICI心肌炎。正式的CTRCD定义中使用的超声心动图GLS阈值应与未经验证的CMR-FT阈值保持区分。本文描述的监测计划和CMR指导的再挑战考虑因素是提议的决策辅助工具。可重复的ECV增加是一个风险信号，而非胶原沉积的证据或独立的治疗阈值。临床严重程度、治疗特异性指导、肿瘤学获益和患者偏好仍是MDT决策的核心。
