《Cancers》：Real-World Feasibility, Toxicity, and Early Outcomes of Neoadjuvant Pembrolizumab-Based Systemic Therapy in Early Triple-Negative Breast Cancer: A Single-Centre Chinese Cohort from Hong Kong
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背景：早期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的新辅助治疗已广泛应用，KEYNOTE-522（KN522）方案已成为早期TNBC的标准治疗（standard of care），对于无法获得新辅助免疫治疗的患者，
背景：早期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）的新辅助治疗已广泛应用，KEYNOTE-522（KN522）方案已成为早期TNBC的标准治疗（standard of care），对于无法获得新辅助免疫治疗的患者，替代治疗选择包括剂量密集蒽环类/紫杉类方案。然而，在中国人群中，尤其是老年人群和具有大量淋巴结负荷等高危队列中，关于疗效和耐受性的真实世界证据仍有限。本研究描述了香港中国队列中与新辅助系统治疗相关的结局。目的：本研究旨在描述KN522方案在香港中国队列中I-III期TNBC的可行性、治疗实施、耐受性和安全性。另一个接受剂量密集新辅助化疗的队列，该方案也是标准治疗替代方案，作为提供当地治疗实践背景的参考队列。方法：研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，纳入59例I-III期TNBC患者，这些患者于2022年2月至2025年6月期间在香港一家三级中心接受乳腺手术前的新辅助系统治疗。主要队列接受KN522方案（n = 30）。一个背景参考队列接受剂量密集表柔比星/环磷酰胺后序贯紫杉醇（n = 29），以描述当地治疗模式。描述性结局包括病理完全缓解（pathological complete response, pCR）、治疗实施、不良事件、手术完成情况，以及探索性无事件生存（event-free survival, EFS）。分析主要为描述性；队列间比较本质上为探索性。结果：共纳入59例患者：30例接受KN522方案，29例接受剂量密集新辅助化疗。在KN522队列中，中位年龄为56岁，80.0%的患者为绝经后，33.3%患有N3期疾病。病理完全缓解发生于30例患者中的13例（43.3%；精确95%置信区间（confidence interval, CI）25.5–62.6%）。≥3级化疗相关不良事件发生于15例患者（50.0%），免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）发生于11例患者（36.6%），≥3级irAEs发生于4例患者（13.3%）。帕博利珠单抗在6例患者（20.0%）中暂停，而所有30例患者均接受了确定性手术。在剂量密集化疗队列中，pCR率为31.0%，≥3级化疗相关不良事件率为20.7%，所有患者均接受了确定性手术。结论：在这项描述性真实世界单中心香港研究中，新辅助KN522方案在中国早期TNBC患者中可行，尽管治疗相关毒性和治疗调整常见。观察到的pCR率低于原始KN522试验所报告，可能反映患者选择和治疗实施模式方面的真实世界差异。需要更大型多中心研究来评估中国及其他亚洲人群的结局。
一、研究背景、问题与目的。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）是一种特殊实体，约占乳腺癌的15%，在非裔加勒比和亚洲人群中发病率较高，与胚系乳腺癌易感基因（germline Breast Cancer Gene, gBRCA）相关并可能具有遗传性。TNBC疾病进展较具侵袭性，女性死亡率增加。早期TNBC的新辅助系统治疗包括诱导剂量密集蒽环类/紫杉类化疗，以及III期KEYNOTE-522（KN522）试验引入的新辅助免疫治疗，显示有前景的无事件生存（event-free survival, EFS）、病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率改善并转化为总生存改善。最近最终分析显示，中位随访7.8年后，新辅助免疫治疗在无进展生存和总生存方面具有临床意义获益。然而，免疫治疗联合化疗在常规临床实践中可产生副作用，东南亚中国人群中的具体疗效和副作用谱尚未得到充分研究。部分患者因副作用谱无法完成新辅助治疗。KN522方案在较虚弱患者中延长使用时报告更高减量率，如东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态（performance status, PS）2分患者和老年患者，而这些人群被原始试验设计排除。真实世界中N3疾病选择标准扩展也常见，但KN522试验未纳入。因此，研究人员在香港Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital开展回顾性描述性观察研究，纳入2022年2月至2025年6月接受新辅助系统治疗的I-III期患者，旨在描述KN522方案在中国队列中的可行性、治疗实施和毒性特征，尤其是有大量淋巴结负荷者；并呈现剂量密集化疗队列作为替代标准治疗，以提供当地治疗差异背景，所有队列间分析均为探索性和假设生成性。
二、研究开展与结论意义。研究人员纳入59例非转移性、组织学确诊TNBC患者，其中30例接受KN522方案，29例接受剂量密集化疗。KN522队列pCR为43.3%，≥3级化疗相关不良事件为50.0%，免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）为36.6%，帕博利珠单抗暂停率为20.0%，所有患者均完成确定性手术；剂量密集化疗队列pCR为31.0%，≥3级化疗相关不良事件为20.7%。研究结论认为，新辅助KN522方案在香港中国早期TNBC患者中可行，治疗相关毒性和治疗调整常见，观察到的pCR率低于原始KN522试验，可能反映患者选择和治疗实施模式差异。该研究提供了中国及亚洲人群的真实世界证据，支持谨慎患者选择、主动毒性监测以及在临床适当时维持治疗强度。
三、关键技术方法概述。这项回顾性观察性队列研究来自香港Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital，纳入2022年2月至2025年6月59例I-III期TNBC患者。KN522队列30例接受帕博利珠单抗每3周联合每周紫杉醇和卡铂12周，随后帕博利珠单抗联合表柔比星和环磷酰胺每3周4周期；剂量密集队列29例接受剂量密集表柔比星和环磷酰胺每2周4周期，随后紫杉醇每2周4周期。主要描述治疗实施、毒性、pCR、手术完成率和探索性EFS。采用R和IBM SPSS进行描述性统计、Welch独立样本t检验、Mann–Whitney U检验、Pearson卡方检验、Fisher精确检验、精确二项95%置信区间（confidence interval, CI）、探索性 logistic 回归和Kaplan–Meier法；随访截止2026年7月12日。研究遵循STROBE清单。
四、研究结果。3.1 参与者特征：共59例早期TNBC患者，KN522队列30例，化疗队列29例。总体中位年龄为56岁（IQR 51–64岁）。KN522队列中位年龄56岁，24/30例（80%）为绝经后，10例（33.3%）为N3疾病；II期最常见（56.7%），其次III期（36.7%）和I期（6.7%）。剂量密集化疗队列中位年龄57岁，20/29例（69%）为绝经后，6例（20.7%）为N3疾病；II期最常见（58.6%），其次III期（37.9%）和I期（3.4%）。这些描述性差异突出常规临床治疗选择异质性。3.2 病理完全缓解：KN522队列pCR为13/30例（43.3%；精确95% CI 25.5–62.6%），低于已发表的KN522试验64.8%和ESMO真实世界队列58.0%。剂量密集化疗队列pCR为9/29例（31.0%；精确95% CI 15.3–50.8%）。外部基准仅用于描述背景，未进行统计学比较。3.3 安全性与治疗调整：KN522队列任何级别化疗相关不良事件为96.7%，化疗队列为86.2%，探索性队列间比较无统计学显著差异（p = 0.195）；≥3级不良事件分别为15/30例（50.0%）和6/29例（20.7%）。KN522队列周围神经病变4/30例（13.3%），便秘1例（3.3%），任何级别中性粒细胞计数下降12例（40.0%）；剂量密集化疗队列周围神经病变17/29例（58.6%），便秘8例（27.6%），任何级别中性粒细胞计数下降4例（13.8%）；≥3级中性粒细胞计数下降分别为7例（23.3%）和3例（10.3%）。贫血、恶心、疲劳和皮疹在两组中均有不同频率记录。irAEs在KN522队列为36.6%；甲状腺功能减退3例（10.0%），肝炎3例（10.0%），肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进、肺炎和严重皮肤反应各有少量患者。所有3例肝炎均为≥3级，包括2例3级和1例4级；1例≥3级严重皮肤反应。帕博利珠单抗暂停发生在20.0%的KN522队列，irAE干预记录为33.3%，均为接受KN522策略者特有。KN522队列18/30例（60%）至少接受一次化疗剂量调整，中位最低化疗剂量为80%；无患者停止新辅助治疗而直接手术；所有30例完成确定性手术，24例（80%）接受术后放疗。剂量密集化疗队列16/29例（55.2%）接受剂量调整，中位最低剂量90%，2例（6.9%）停止新辅助治疗并直接手术；所有29例完成确定性手术，22例（75.9%）接受术后放疗。KN522队列23/30例（76.7%）接受辅助帕博利珠单抗，4例（13.3%）接受卡培他滨；化疗队列19/29例（65.5%）接受卡培他滨。3.4 病理完全缓解的探索性关联：探索性 logistic 回归显示，KN522队列相对剂量密集化疗队列的pCR探索性比值比为1.70（95% CI 0.58–4.94，Wald p = 0.330）；额外纳入总体临床分期或淋巴结阳性疾病时，比值比分别为1.74（95% CI 0.59–5.17，p = 0.317）和1.60（95% CI 0.54–4.72，p = 0.395），均为假设生成性观察。无基线临床因素显示与pCR有统计学可靠关联。年龄每增加10岁的探索性比值比为0.55（95% CI 0.30–1.01，p = 0.052），任何合并症的探索性比值比为0.36（95% CI 0.11–1.11，p = 0.075）。3.5 探索性无事件生存：EFS自治疗开始计算至首次预设EFS事件，包括局部复发、远处进展或死亡，或删失。数据截止2026年7月12日。总体59例中10例发生EFS事件（16.9%），KN522队列7/30例（23.3%），化疗队列3/29例（10.3%）。发生事件者中位至事件时间在KN522队列为23.2个月，化疗队列为15.2个月。10例事件中9例为远处复发，随访中记录5例死亡。总体中位随访28.2个月，两组中位EFS均未达到。12个月EFS估计在KN522队列为96.7%，化疗队列为96.6%；24个月EFS估计分别为80.6%和88.3%。探索性EFS模式反映真实世界围手术期路径差异，而非帕博利珠单抗的孤立效应；队列在治疗选择、基线风险（包括N3疾病比例）、化疗骨架和术后治疗方面不同。
五、讨论部分总结。讨论指出，早期TNBC治疗格局自新辅助系统治疗引入后已显著变化。亚洲患者在临床试验中通常代表性不足。全球KEYNOTE-522试验1174例随机患者中，216例来自亚洲（约18.4%），50例为中国台湾患者（4.3%）；中国大陆和大湾区患者未入组。本真实世界数据提供香港中国患者接受相同方案的见解，且据研究人员所知，这是首批在具有大量N3疾病负担的中国队列中评估KN522方案的真实世界研究之一。pCR低于原始里程碑试验，其中KN522队列为64.8%，化疗队列为51.2%，但跨研究比较仅属描述性，因人群在年龄、淋巴结负荷、治疗方案和临床环境方面不同；小样本和宽置信区间限制直接比较，探索性比值比和p值应视为假设生成。KN522试验排除N3疾病，全球试验2023年仅2/1174例有N3疾病（0.2%），而本研究中KN522队列33.3%、化疗队列20.7%为N3疾病。高疾病负担可能与治疗失败风险较高、术前pCR较低以及新辅助后复发概率增加相关。少数I期cT1N0患者被纳入以反映真实多学科会议中的治疗决策，不应解释为KN522方案是所有T1N0患者的标准。原试验44%患者为绝经后，本研究为80%；原试验约90%患者<65岁，中位年龄49岁，而本研究KN522队列中位年龄56岁。Denkert et al. 建立肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes, TILs）是TNBC pCR的强预测因子，年轻患者基线TIL密度更高、病理反应更好；Loi et al. 显示老年绝经后TNBC肿瘤TIL水平较低、pCR率较低。老年和虚弱患者可能更频繁剂量调整、耐受较差并影响pCR。治疗实施方面，≥3级化疗相关不良事件为50%；60%需要一定程度的化疗剂量调整，与英国队列52.7%相似。irAE总体36.6%，低于英国全国真实世界队列60.6–68.8%，但高于韩国真实世界队列14.4%；≥3级irAE为13.3%，与英国全国队列19.6%相似，但高于韩国队列4.6%。帕博利珠单抗暂停率20%，略高于英国队列16.1%；所有暂停帕博利珠单抗者继续单独新辅助化疗。所有irAE按国际建议管理，强调安全实施需要肿瘤科以及内分泌科、消化科、皮肤科和内科的快速多学科管理。尽管频繁化疗剂量调整，KN522队列无患者需要提前终止新辅助治疗，而英国全国真实世界数据队列为25.7%；经历irAE且需要类固醇干预者为33.3%，英国为38.9%。高化疗调整率反映老年患者脆弱性和高N3疾病负担，可能促成pCR率减弱和早期探索性EFS事件。探索性EFS模式可能部分反映真实世界较高风险临床特征；未调整Cox估计和对数秩检验仅用于透明呈现，不应解释为帕博利珠单抗优效或劣效证据，且仅10例EFS事件导致不精确。EFS反映整个围手术期治疗路径；KN522队列76.7%接受辅助帕博利珠单抗，13.3%接受辅助卡培他滨；剂量密集化疗队列65.5%接受辅助卡培他滨。由于辅助治疗变异，需承认基线风险和化疗骨架差异，探索性EFS为假设生成，需要更大、多中心、前瞻性研究。IMPassion030中，辅助阿替利珠单抗加化疗未改善无侵袭性疾病生存；近期III期NSABPB-59/GeparDouze试验中，Loibl et al. 报告新辅助阿替利珠单抗提高pCR但未统计学改善EFS，提示治疗顺序可能影响早期TNBC免疫检查点抑制疗效。更广泛实施gBRCA检测值得考虑，约10–15% TNBC患者为gBRCA携带者。OlympiA显示gBRCA携带者新辅助后有残留疾病时辅助奥拉帕利改善无侵袭性疾病生存；拉丁美洲真实世界研究报告BRCA突变患者相比BRCA野生型有长期结局改善和更高pCR趋势。局限性包括：回顾性单中心、59例小样本、组间未测量混杂、两组辅助治疗路径不同、生存分析为探索性且仅10例EFS事件、随访相对较短、后期Kaplan–Meier估计基于少数风险患者。结论翻译：据研究人员所知，这是首批描述KN522方案在香港中国队列（包括有大量淋巴结负荷的老年患者）中实施情况的真实世界研究之一。本研究为中国早期TNBC患者接受KEYNOTE-522方案的治疗实施、毒性和早期结局提供了实用信息，并提供真实世界证据，表明以新辅助帕博利珠单抗为基础的治疗可在具有较高风险因素的中国TNBC人群中实施。在仔细监测和早期干预下，副作用被认为可管理。这些发现支持谨慎的患者选择、主动毒性监测以及在临床适当时维持治疗强度，这对改善总体治疗结局至关重要。需要进一步开展更大规模、多中心且随访时间更长的评估。
