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癌症仍然是全球重大健康挑战，也是全球死亡率的主要原因之一。随着发病率持续上升，早期检测仍然是改善生存率和减轻疾病负担的最有效策略之一。尿液因其无创采集、易于重复取样和丰富的分子组成，是一种极具吸引力的生物标志物来源。本范围综述评估了尿液生物标志物在癌
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癌症仍然是全球重大健康挑战，也是全球死亡率的主要原因之一。随着发病率持续上升，早期检测仍然是改善生存率和减轻疾病负担的最有效策略之一。尿液因其无创采集、易于重复取样和丰富的分子组成，是一种极具吸引力的生物标志物来源。本范围综述评估了尿液生物标志物在癌症早期检测中的当前研究格局及其临床转化的潜力。研究人员使用PubMed、Embase和Web of Science进行了详细的文献检索，以识别研究尿液生物标志物用于癌症检测的相关研究。生物标志物按分析物类别进行分类，并评估了诊断性能、验证状态和临床适用性。尿液生物标志物在多种恶性肿瘤中显示出诊断潜力，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝胆癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌，而若干尿液检测方法已可用于膀胱癌和前列腺癌的临床检测。多种生物标志物类别报告了有前景的诊断准确性，特别是整合代谢物、蛋白质、核酸和表观遗传特征的多种标志物组合。然而，大多数研究属于探索性研究，涉及小规模队列、方法学异质性以及有限的独立验证。尿液生物标志物代表了一种有前景且快速发展的非侵入性癌症检测方法。尽管诊断性能令人鼓舞，但很少有候选标志物进入临床实施阶段。大规模前瞻性多中心研究、严格的验证和检测标准化对于确立尿液生物标志物作为癌症筛查、早期诊断和风险分层的可靠工具至关重要。
主体内容总结
1. 引言
1.1. 早期检测的重要性
癌症仍是全球最大的健康挑战之一，全球每年新发病例近2000万，预计到2050年将超过3500万。该疾病每年导致近1000万人死亡，是全球第二大死亡原因。大量证据表明，更早的诊断可改善患者预后和生存率，凸显了在可进行根治性干预的阶段实现癌症检测的有效策略的必要性。分期对诊断的影响在胰腺癌和肺癌等通常以晚期和/或非特异性症状就诊的癌症中尤为明显。卵巢癌中同样观察到分期与预后之间的关系，早期局限性疾病的5年生存率超过70%–95%，而晚期诊断后则急剧下降至10%–40%。因此，迫切需要能够在症状出现前且独立于临床表现检测癌症的可靠生物标志物。
1.2. 尿液作为癌症检测生物流体的生物学依据和优势
与提供特定肿瘤区域快照的组织活检不同，液体活检生物标志物可以捕获整个肿瘤景观中发生的分子改变，从而更全面地反映肿瘤异质性。尿液作为一种完全无创的替代方案具有吸引力。与血液采集和组织取样相比，尿液采集简单、快速、无创，且易于在家庭环境中自行采集。此外，重复取样简便，便于纵向监测。重要的是，作为代谢废物，尿液不受与血液相同的严格稳态调节，因此与癌症发展相关的早期分子变化可能在循环中被掩盖，但在尿液中可能被浓缩并更易检测。尿液中包含多种具有生物标志物潜力的分析物，可能来源于肿瘤细胞通过凋亡、坏死或主动分泌释放的循环血液成分，也可能来源于泌尿生殖道内肿瘤细胞的直接脱落、分泌或排泄。因此，尿液生物标志物的改变不仅限于泌尿生殖系统恶性肿瘤，在多种非泌尿系统癌症中也有报道。尿液中已识别的生物标志物类别包括微小RNA（miRNAs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、细胞外囊泡（EVs）、蛋白质和代谢物。Kawaguchi等人的机制研究证实了循环肿瘤来源的小细胞外囊泡通过肾小球主动转胞吞作用进入尿液，加强了基于尿液的液体活检的生物学依据。
2. 方法
本范围综述检索了PubMed、Embase和Web of Science，涵盖2019年1月至2025年2月间发表的关于11种常见癌症类型（肺癌、乳腺癌、胃癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、肾癌、卵巢癌、壶腹癌和十二指肠癌）早期检测的尿液生物标志物研究。检索使用以下关键词和医学主题词（MeSH）组合：（urine）OR（urin）AND（biomarker）OR（marker）OR（non-invasive）OR（noninvasive）AND（detection）OR（early detection）OR（diagnosis）OR（early diagnosis）OR（diagnos）AND（tumour）OR（tumor）OR（adenocarcinoma）OR（cancer）OR（carcinoma）OR（neoplasm）AND（cancer type）。检索限于英文出版物和人类研究。未使用尿液样本、涉及非人类模型、与癌症无关或未报告诊断性能指标（包括受试者工作特征曲线下面积（AUC）、敏感性（SN）和特异性（SP））的研究被排除。膀胱癌和前列腺癌因已有多种临床使用的尿液检测方法而被单独考虑。
3. 结果
文献检索确定了超过10,000篇描述11种癌症新型尿液生物标志物的论文，其中156篇出版物符合纳入标准。在检索到的出版物中，肺癌（n=3108）、肾癌（n=1225）、乳腺癌（n=1024）和肝细胞癌（n=1017）的记录数量最高。156项相关研究中，仅52项（33%）明确使用了良性对照，仅37篇论文（24%）使用了验证队列。尿液采集和处理方法差异很大。共识别出四类分析物：代谢物、蛋白质、miRNA和DNA。代谢物（包括挥发性有机化合物（VOCs））在所有九种癌症中研究最为频繁，见于68篇论文，占结果40%以上。蛋白质见于42篇论文（27%），miRNA见于26篇论文（17%），DNA见于10篇论文（6%），其中7篇报告了DNA甲基化标志物。
3.1. 肺癌
约75%的肺癌患者在晚期（III/IV期）才被诊断。目前低剂量计算机断层扫描（LDCT）是唯一获批的检测手段。多种尿液生物标志物类别显示出前景，包括代谢物、蛋白质、cfDNA甲基化标志物、细胞外囊泡（EVs）和VOCs。气相色谱和UPLC-MS代谢组学特征AUC最高达0.88。尿液EV生物标志物表现尤为突出，AUC达0.96。尿液cfDNA甲基化标志物（CDO1、SOX17、TAC1和HOXA9）、蛋白质生物标志物（PLG、FGG和MDH2）以及基于突变的检测方法（包括LINE1和EGFR）显示出令人鼓舞的诊断和分子分型潜力。VOC特征（AUC 0.91；SN 85%；SP 90%）和外泌体标志物（如WASL、STK10和WNK1）进一步扩展了有前景的尿液生物标志物范围。
3.2. 乳腺癌
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。虽然钼靶筛查是既定筛查工具，但其在乳腺致密组织女性中的性能降低，且参与率因预约不便和疼痛恐惧等障碍而欠佳。检索确定了25项研究。三项研究评估了N-Nose检测平台，该平台利用线虫（Caenorhabditis elegans），SN范围为73.4%至98%。Kure等人的VOC研究报道尿液2-丙醇和2-丁酮在训练（93.3%和83.3%）和验证（84.0%和90.5%）队列中均实现了高SN和SP。使用HILIC-MS、RPLC-MS和GC-HRMS鉴定的多平台挥发性和非挥发性代谢物特征实现了86.4%的SN和89.2%的SP。
3.3. 胃癌
胃癌是全球重大健康负担，2022年新发病例近100万，死亡约66万。目前的风险分层方法主要依赖幽门螺杆菌检测和血清胃蛋白酶原测量。尿液miRNA组合（miR-6807-5p、miR-6856-5p与幽门螺杆菌状态）AUC达0.89，SN 76.9%，SP 88.9%。包含TFF1、ADAM12或BARD1及幽门螺杆菌状态的蛋白质组合对I期胃癌AUC为0.86–0.89，SN超过90%。β-（吡唑-1-基）-L-丙氨酸、D-丝氨酸和D-异亮氨酸与年龄组合，区分胃癌患者与健康对照的AUC达0.977。基于NMR的九种代谢物组合实现了93.9%的SN和94.1%的SP。
3.4. 肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）占肝癌的75%–85%。早期检测至关重要，因为可治愈阶段诊断时5年生存率可从约18%提高至60%–70%。常规使用的血清甲胎蛋白（AFP）敏感性有限。一项581份样本的大型研究表明，基质辅助代谢表型分析区分健康对照、高风险个体和HCC患者的AUC在发现和验证队列中均超过0.95。尿液NGAL区分HCC与肝硬化的SN为90%，SP为87.5%，与血清AFP联合后SN增至95%，SP达100%。尿液miR-93-5p识别HBV相关HCC的SN为87.5%，SP为95.4%。包含TP53 249T突变和甲基化RASSF1A及GSTP1的尿液ctDNA组合与AFP联合，AUC达0.91。
3.5. 胆管癌
胆管癌（CCA）是一种相对少见的恶性肿瘤，总体5年生存率为7%–20%。约70%的患者在晚期才被诊断。目前诊断依赖生化检测、影像学和组织病理学确认。血清生物标志物CA19-9、CA-125和CEA均不具备足够的SN或SP作为独立诊断工具。尿液代谢谱已显示能够区分肝内胆管癌（iCCA）与对照，并与CA19.9联合增强诊断性能。在肝吸虫（Opisthorchis viverrini）流行地区，反映氧化应激或寄生虫抗原负担的尿液生物标志物也显示出识别CCA高风险个体和监测治疗反应的潜力。主要局限包括队列规模小、亚型分层有限以及缺乏纵向或早期疾病研究。
3.6. 胰腺癌
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率约10%–12%。目前临床上没有经过验证的PDAC早期检测生物标志物。最先进的尿液生物标志物检测是包含REG1B、LYVE1和TFF1的三蛋白组合，整合为PancRISK算法，可将个体分为平均风险和高风险组。与血清CA19-9联合时，这些生物标志物能够在临床诊断前两年识别PDAC。Baba等人的miRNA研究使用RNA测序，识别出26个上调和19个下调的miRNA特征，并在两个富集I/IIA期疾病的独立队列中验证，AUC达0.963，SN 77.8%，SP 95.7%。六项研究使用了N-NOSE平台，最大研究区分104例PDAC与95例对照的SN为84.6%，SP为60.0%。
3.7. 结直肠癌
结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症相关死亡原因。当前基于粪便免疫化学检测（FIT）和粪便隐血试验（FOBT）的筛查项目有效但依从性欠佳。代谢组学特征表现突出：包含二乙酰精胺和犬尿氨酸的组合AUC为0.864；尿液D-氨基酸谱AUC达0.998，SN 98.3%，SP 96.8%。尿液蛋白质生物标志物中，二肽酶1（uDPEP1）和三叶因子1（uTFF1）对早期疾病检测AUC最高达0.956，SN最高达93.8%。DNA甲基化标志物（包括SEPT9和SDC2）及RNA标志物（如miR-129-1-3p和miR-566）AUC范围为0.78至0.868。VOC特征AUC达0.98。表面增强拉曼光谱（SERS）和靶向基质金属蛋白酶（MMPs）的模块化检测平台AUC范围为0.959至0.977。
3.8. 肾细胞癌
肾细胞癌（RCC）约占成人肾癌的90%。目前没有临床批准的RCC早期检测生物标志物。检索确定了41项研究。代谢组学方法表现最为一致。Liu等人使用LC-MS识别了九种代谢物尿液特征，区分RCC与对照的AUC为0.808（SN 84.8%，SP 83.8%）。Bifarin等人结合LC-MS和NMR报告了七种代谢物组合，AUC为0.98，SN 94%，SP 85%。Holbrook等人的最大VOC研究包含233例RCC病例，识别了24种VOC模型，AUC 0.94，SN 86%，SP 92%。尿液外泌体miR-30c-5p在透明细胞RCC（ccRCC）中显示差异表达（AUC 0.82，SN 68.6%，SP 100%）。此前提出的标志物包括AQP1和PLIN2在后续验证研究中结果不一致。尿液DNA甲基化标志物因队列规模小和验证有限而无法得出明确结论。
3.9. 卵巢癌
卵巢癌（OC）是英国主要的妇科恶性肿瘤。目前CA125是最广泛使用的诊断支持生物标志物，但仅约50%的早期病例升高且缺乏SP。六项研究聚焦尿液蛋白质生物标志物，其中三项评估了尿液CA125。尿液CA125单独评估时诊断性能有限，但与尿液HE4和骨桥蛋白（OP）联合后性能改善。等离子体金芯片检测包含尿液CA125、HE4和OP，SN和SP分别为90.2%和80.3%。代谢组学研究表现良好，Eroglu等人识别出L-焦谷氨酸、松二糖、甘氨酸、L-苏氨酸和L-酪氨酸在区分肿瘤与良性疾病中具有重要性，十种代谢物组合区分癌症与良性疾病的AUC为0.887。目前尚无尿液生物标志物进入卵巢癌检测的临床实践。
3.10. 壶腹癌和十二指肠癌
壶腹癌和十二指肠癌的尿液生物标志物检索均未发现符合预定纳入标准的研究。这反映了这些恶性肿瘤的罕见性，以及为此类癌症早期检测开发非侵入性诊断方法的研究投入有限。
3.11. 现有技术（膀胱癌和前列腺癌）
膀胱癌和前列腺癌因已有多种临床转化的尿液检测方法而被单独考虑。膀胱癌方面，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种尿液检测方法，包括检测染色体异常的UroVysion FISH、测量肿瘤相关蛋白的NMP22 BladderChek和BTA stat/TRAK、检测肿瘤相关细胞表面抗原的uCyt+。分子检测方法包括尿液mRNA表达组合Cxbladder、结合FGFR3、TERT和HRAS突变分析与DNA甲基化标志物的AssureMDx、五基因mRNA检测Xpert Bladder Cancer Monitor、检测TERT启动子突变的UroMuTERT以及15标志物DNA甲基化组合Bladder EpiCheck。前列腺癌方面，SelectMDx结合HOXC6和DLX1 mRNA的尿液表达与临床风险因素，对高级别疾病报告的阴性预测值为82–95%。ExoDx Prostate IntelliScore（EPI）量化外泌体RNA生物标志物（PCA3、ERG和SPDEF），在初次活检中检测Grade Group≥2癌症的AUC约为0.77。FDA批准的PCA3（PROGENSA）检测用于PSA升高且既往活检阴性男性的重复活检决策支持。MyProstateScore 2.0（MPS2）整合TMPRSS2:ERG融合基因、PCA3和PSA，在验证队列中排除Grade Group≥2前列腺癌的SN约为97%。
4. 讨论
文献检索中，10,512条记录中仅约1.5%最终符合纳入标准。Embase产生的记录明显多于PubMed或Web of Science。大多数尿液生物标志物的临床就绪性仍然有限。AUC、SN和SP等关键诊断性能指标报告不一致，PPV和NPV仅在少数研究中可用。常见局限包括队列规模小、使用健康对照而非临床相关的良性疾病对照，可能高估报告的SN和SP。尿液受到多种生物学和技术限制。采集方法、采集时间、样本处理和储存条件等分析前变量的标准化仍是主要未满足需求。代谢组学研究中的分析变异性可显著影响生物标志物发现和性能估计。年龄、性别、饮食、水合状态、用药和合并症等生理和环境因素可能影响尿液生物标志物测量。肾功能变化可影响生物标志物浓度、排泄和稳定性。ctDNA和miRNAs在尿液中的浓度可能低于血液。MUMIE（Minimal Urine Methods in Experiments）框架旨在标准化尿液采集、处理和报告实践。Zhang等人证明尿液DNA谱可与相应肿瘤组织匹配，确认尿液含有肿瘤来源的分子信息。
未来展望
鉴于癌症的生物学复杂性和异质性，单一生物标志物或样本类型不太可能在所有情况下提供足够的诊断准确性。未来的诊断策略可能依赖多分析物和多模态方法。尿液检测作为一线分诊工具可能特别有价值。尿液检测有望实现基于家庭和社区的癌症检测，智能马桶系统正在开发中，可自动采集和分析尿液。AI驱动算法可辅助复杂多分析物数据的解释、多种生物流体结果的整合以及个性化风险评估的生成。世界尿液项目旨在通过国际合作和共享数据资源系统地表征健康和疾病中的尿液生物标志物格局。
5. 结论
本综述证据凸显了尿液生物标志物在改变癌症检测和管理方面的巨大潜力。尽管存在重要挑战，包括分析前和分析程序标准化需求、大规模前瞻性队列中的稳健验证以及不同人群中临床效用的证明，但生物标志物发现、多组学技术、AI和家庭检测方面的进展正在加速临床转化的进程。通过进一步验证和标准化，基于尿液的诊断可能成为精准肿瘤学的重要组成部分，实现更早的检测并最终改善患者预后。
