《Cancers》：Personalized Prediction of Cutaneous Melanoma Risk Based on Polymorphism of the Genes Related to Skin Aging, Phenotypic Characteristics, and Sun Exposure in Lithuania
编辑推荐：
背景/目的： 这是东欧首个将皮肤和虹膜表型特征与皮肤老化、黑色素生成及皮肤色素沉着、炎症调控相关基因的选定多态性整合分析，探讨其与皮肤黑色素瘤（CM）风险关联的研究。方法： 本病例对照研究纳入来自立陶宛健康科学大学考纳斯医院（Hospital of the L
背景/目的： 这是东欧首个将皮肤和虹膜表型特征与皮肤老化、黑色素生成及皮肤色素沉着、炎症调控相关基因的选定多态性整合分析，探讨其与皮肤黑色素瘤（CM）风险关联的研究。方法： 本病例对照研究纳入来自立陶宛健康科学大学考纳斯医院（Hospital of the LSMU Kauno klinikos）数据库的180例原发性CM患者，以及来自考纳斯一项基于人群的研究中选出的181例无皮肤癌个人史的对照者。所有参与者均接受皮肤病学和眼科学检查，并完成评估日光暴露习惯（包括严重晒伤史）及Fitzpatrick皮肤光型的问卷。采用标准化方案评估全身直径>2 mm的常见黑色素细胞痣（CMN）总数及虹膜雀斑数量。对五个选定的基因多态性，包括TYR rs1126809、SLC45A2 rs26722、SLC45A2 rs16891982、IL6 rs1800795和TNF-α rs1800629进行基因分型。采用多变量逻辑回归评估与CM的关联。结果： 研究人员确定了三个与CM风险增加独立相关的表型因素（OR；95% CI）：全身CMN计数>15（7.89；4.29–14.53）、虹膜雀斑≥4个（3.70；2.04–6.74）以及严重晒伤史（2.76；1.50–5.07）。与Fitzpatrick皮肤光型IV相比，光型II（0.35；0.15–0.82）和III（0.28；0.11–0.70）与CM风险降低相关。在多变量模型中，SLC45A2 rs16891982杂合基因型与CM风险增加相关（6.64；1.48–29.83），而IL6 rs1800795 Mono G基因型与CM风险呈负相关（0.39；0.16–0.97）。结论： 全身CMN计数>15、虹膜雀斑≥4个及严重晒伤史与CM风险增加表现出强烈的独立关联。然而，本立陶宛病例对照研究中涉及SLC45A2 rs16891982和IL6 rs1800795的关联具有模型依赖性。这些发现强调了在开发个性化CM风险预测模型时，将选定遗传标记与表型特征及日光暴露史整合的潜在价值；但仍需在更大规模人群中进行验证。
论文解读
一、研究背景与问题
皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma, CM）是最具侵袭性的皮肤癌类型，全球发病率持续上升。立陶宛1991–2015年的注册数据显示，男女CM发病率均呈上升趋势，男性年度变化百分比更高（3.9% vs 女性2.3%），同期黑色素瘤相关死亡率亦有所增加。近期流行病学研究进一步表明，60岁以上人群的增幅最为显著，凸显了老龄化社会中CM负担的日益加重。这些现状对改进预防策略、实现早期检测以及更精准地识别高风险个体提出了迫切需求。
既往立陶宛的病例对照研究已识别出若干CM风险因素，包括常见黑色素细胞痣（common melanocytic nevi, CMN）、Fitzpatrick皮肤光型I和II、浅色皮肤和眼睛颜色以及虹膜雀斑的存在。研究还表明，蓝色或灰色虹膜边缘及伴有虹膜雀斑的蓝色领圈状虹膜模式可使CM风险增加两倍以上。严重晒伤（表现为疼痛性红斑、皮肤脱皮或起疱）与CM强相关，每增加一次发作可使风险升高2.57倍。此外，使用日光浴床、户外晴天不使用防晒霜以及度假时每天在海滩停留≥2小时等行为在CM病例中较对照者更为常见。
当代基因组研究表明，CM易感性具有遗传异质性，全基因组关联研究（GWAS）已定位多个涉及色素沉着、痣生成、端粒维持和免疫调节通路的风险位点。CM风险被视为罕见高外显率易感基因与常见低外显率变异组合的结果。由于单个变异仅解释风险的一小部分，遗传信息与临床和表型风险因素结合时最具信息价值。参与黑色素生成和皮肤色素沉着的基因是CM风险最一致的遗传决定因素之一，其中SLC45A2（rs26722、rs16891982）作为黑色素体转运蛋白支持酪氨酸酶加工，与黑色素合成限速酶TYR（rs1126809）协同作用。炎症和免疫调节机制亦通过细胞因子信号传导和肿瘤-宿主相互作用参与CM易感性，白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可增强黑色素瘤细胞的存活和增殖。然而，现有证据对炎症相关启动子变异作为原发性CM易感性稳定标志物的支持并不一致。
本研究是东欧首个将皮肤和虹膜表型特征与黑色素生成、皮肤色素沉着及炎症调控相关基因的选定多态性整合分析，探讨其与CM风险关联的病例对照研究，旨在评估这些多态性结合表型特征对CM易感性和个体化风险评估的贡献。
二、研究设计与方法
本研究为病例对照设计，病例组纳入来自立陶宛健康科学大学考纳斯医院数据库的180例2017–2023年间诊断的原发性CM患者（I–IV期，按AJCC第8版分期），对照组为181例来自考纳斯人群基础研究“成人慢性病及其危险因素”的无皮肤癌或黑色素瘤个人史的白人成年个体。所有参与者接受标准化皮肤病学检查，采用统一方案计数全身26个解剖区域（排除生殖器和臀部）直径>2 mm的CMN总数，并以15个为二分界值；非典型黑色素细胞痣（atypical melanocytic nevi, AMN）按ABCDE临床标准识别并经皮肤镜确认。眼科学检查使用裂隙灯（Haag-Streit BQ 900）在16×放大倍数下拍摄虹膜高分辨率图像，由两名对分组设盲的经验丰富的眼科医生独立评估虹膜雀斑数量，以双眼均值计算，并按中位数分为≤3个和≥4个两组。问卷评估日光暴露习惯（包括严重晒伤史）和Fitzpatrick皮肤光型。基因分型采用TaqMan化学法在QuantStudio 5实时PCR仪上进行，检测TYR rs1126809、SLC45A2 rs26722、SLC45A2 rs16891982、IL6 rs1800795和TNF-α rs1800629五个SNP。统计分析使用IBM SPSS Statistics 30.0，采用多变量二元逻辑回归估计年龄和性别校正的比值比（OR）及95%置信区间（CI）。
三、研究结果
表型特征与CM风险的关联： 病例组和对照组在年龄和性别分布上无显著差异。皮肤颜色分布差异显著，浅色皮肤在病例组（48.6%）较对照组（29.7%）更常见。虹膜雀斑存在于94.8%的病例和48.6%的对照中。病例组直径>2 mm的CMN中位数为24个，对照组为5个（p < 0.001）；66.9%的病例CMN计数>15个，对照组为28.2%。严重晒伤史在病例组更常见，海滩防晒霜使用情况在两组间亦有显著差异。单变量逻辑回归分析显示，全身CMN计数>15、虹膜雀斑≥4个、严重晒伤史与CM风险增加相关；Fitzpatrick光型II和III较光型IV与风险降低相关；未使用或偶尔使用防晒霜在海滩场景与较高风险相关。年龄和性别校正后，五个遗传变异均未显示显著关联。
多变量模型中的独立预测因素： 采用向后消除法构建的多变量逻辑回归模型识别出若干独立预测因子：全身CMN计数>15与CM风险显著增加相关（OR = 7.89；95% CI: 4.29–14.53）；虹膜雀斑≥4个（OR = 3.70；95% CI: 2.04–6.74）；严重晒伤史（OR = 2.76；95% CI: 1.50–5.07）。与Fitzpatrick光型IV相比，光型III（OR = 0.28；95% CI: 0.11–0.70）和光型II（OR = 0.35；95% CI: 0.15–0.82）与显著较低的风险相关。SLC45A2 rs16891982杂合基因型与风险增加相关（OR = 6.64；95% CI: 1.48–29.83），而IL6 rs1800795 Mono G变异与风险降低相关（OR = 0.39；95% CI: 0.16–0.97）。SLC45A2 rs26722野生型基因型在病例组（99.4%）较对照组（96.1%）更常见（p < 0.05），但未转化为显著OR值。TYR rs1126809和TNF-α rs1800629未显示显著关联。
四、讨论与结论
本研究发现，CM易感性在立陶宛人群中与可观察的表型特征和日光暴露史的一致性关联强于选定候选基因多态性。虹膜雀斑与CM风险的强关联（近19倍OR）与东南欧及澳大利亚研究结果一致，且本研究进一步表明不仅雀斑的存在，其数量（≥4个）亦与风险增加相关。CMN计数与CM风险的关联与瑞典、波兰及多中心欧洲研究相符，高CMN负荷可能反映遗传易感性，如与种系CDKN2A突变相关的家族性非典型多发性痣黑色素瘤（FAMMM）综合征。严重晒伤史与CM风险的关联与东欧地区研究一致，支持生命早期间歇性强烈UV暴露在CM发展中的作用。防晒霜使用的情境依赖性结果（海滩使用与风险相关，日常晴天使用则无明确关联）与捷克研究的部分发现相符。
关于遗传变异，SLC45A2 rs16891982杂合基因型和IL6 rs1800795 Mono G的关联仅在多变量模型中显现，具有模型依赖性，需在更大规模人群中验证。Fitzpatrick光型II和III较光型IV风险更低、光型I无显著关联以及中等皮肤色较橄榄色风险更低的发现与部分国际研究不一致，可能与小样本及人群表型同质性有关。研究局限性包括样本量较小、仅分析五个候选SNP、人群同质性高等。从临床角度看，虹膜雀斑和全身痣计数是常规皮肤科检查中易于获取、无需额外成本的指标，可作为风险分层的实用工具，改善个性化筛查策略并支持CM早期检测。未来需在更大规模、遗传多样性的整合模型中验证这些多态性对CM风险的贡献，并强调严重晒伤预防的重要性。
结论： 本病例对照研究表明，立陶宛人群中CM易感性与可观察的表型特征和日光暴露史的关联更为一致。具体而言，全身黑色素细胞痣计数>15、虹膜雀斑≥4个及严重晒伤史是CM风险增加的稳健独立预测因子。虽然所评估的单核苷酸多态性（TYR rs1126809、SLC45A2 rs26722、SLC45A2 rs16891982、IL6 rs1800795和TNF-α rs1800629）在色素沉着和炎症通路中具有生物学相关性，但SLC45A2 rs16891982和IL6 rs1800795的关联具有模型依赖性，需在更大规模人群中验证。这些发现可为未来整合选定遗传标记与表型特征及日光暴露史的个性化CM风险预测模型的开发提供参考，同时强调严重晒伤预防的重要性。
