重症监护中耶氏肺孢子菌肺炎：宿主人群演变、诊断不确定性与管理争议

《Microorganisms》：Pneumocystis jirovecii Pneumonia in Critical Care: Evolving Host Populations, Diagnostic Uncertainty, and Management Controversies

　　

耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）仍然是免疫受损患者急性呼吸衰竭的主要原因，并且在传统人类免疫缺陷病毒（HIV）人群之外的重症监护环境中日益常见。本叙述性综述探讨了重症成年PCP患者的流行病学演变、诊断、治疗、预防及预后。流行病学格局已转向血液系统恶性肿瘤和实体恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、自身免疫性和炎症性疾病以及暴露于糖皮质激素或其他免疫抑制治疗的患者。新出现的证据也提示肝硬化等免疫失调状态与之相关。诊断仍具挑战性，因为耶氏肺孢子菌无法常规培养，且分子检测单独无法可靠区分定植与活动性感染。因此，呼吸道聚合酶链反应（PCR）结果需要结合宿主因素、影像学、血清β-D-葡聚糖、显微镜检查以及日益增多的宏基因组测序进行解读。复方磺胺甲噁唑仍是一线治疗。较低剂量方案可能在不降低疗效的情况下减少毒性，但目前证据主要为回顾性研究，尚需前瞻性试验。在非HIV PCP中辅助糖皮质激素的获益仍不确定，观察性数据相互矛盾，且首项随机试验未显示明确的死亡率获益。棘白菌素仍属研究性辅助治疗，而静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）可为选定的难治性急性呼吸窘迫综合征患者提供挽救性支持。预防性治疗有效，但在多个高危人群中应用仍不一致。重症监护病房（ICU）患者的死亡率仍然很高，尤其在非HIV PCP中，且根据基础疾病、免疫表型、合并感染和呼吸衰竭严重程度存在显著差异。改进风险分层和充分把握度的前瞻性研究是优先事项。

论文主体内容总结

1. 引言

耶氏肺孢子菌于1909年由巴西医生Carlos Chagas首次报道，最初被误认为原虫，1988年被重新归类为真菌。感染人类的物种于1999年被命名为耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii），而卡氏肺孢子菌（Pneumocystis carinii）指感染大鼠的物种。尽管重新分类，PCP这一缩写仍广泛用于人类耶氏肺孢子菌肺炎。PCP为空气传播疾病，倾向影响免疫受损患者。HIV/AIDS流行前该病罕见，1981年美国CDC首次将其认定为AIDS定义性机会性感染。有效抗逆转录病毒治疗（ART）和预防性治疗的出现降低了HIV患者中PCP发生率，但其他免疫受损患者中的病例有所增加。非HIV病例死亡率仍高达30%至60%，患者常需入住ICU。截至2024年，约30%至40%的PCP患者为HIV阳性。Gaborit等人对481例PCP患者的无监督分析识别出三个临床和生物学聚类：HIV相关聚类生存最优；血液系统恶性肿瘤、免疫介导炎症性疾病和实体瘤聚类炎症反应更重、器官功能障碍更明显且生存最差；以及以实体器官移植为主的聚类。

2. PCP流行病学的变化

PCP的流行病学格局在过去二十年发生显著变化。HIV患者中PCP典型发生于CD4计数降至200 cells/μL以下时。ART和预防性治疗出现前，70%至80%的AIDS患者曾发生PCP，发达国家现已降至每100人年<1例，但死亡率仍为10%至20%。非洲系统综述显示有症状个体中PCR检出PCP患病率为22%，显微镜检查为15%，显著高于美国的3.5%。非HIV免疫受损人群中，主要非HIV非医源性危险因素包括血液系统恶性肿瘤、实体器官或造血干细胞移植、实体恶性肿瘤（最常见为肺癌和乳腺癌）以及自身免疫和炎症性疾病。血液系统恶性肿瘤尤其淋巴瘤的PCP风险远高于实体瘤。实体器官移植（SOT）患者的PCP流行病学已从移植后早期（2至4个月）转向晚期（>12个月），可能与常规6至12个月预防性治疗有关。异基因造血干细胞移植（HSCT）患者中PCP患病率为1%，中位发生时间为移植后11.5个月。自身免疫性疾病中，肉芽肿性多血管炎（GPA）、结节性多动脉炎、多发性肌炎或皮肌炎、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）患者均有PCP报道，尤其合并间质性肺病者。Jiang等人研究显示6017例开始使用霉酚酸酯和/或环磷酰胺的SLE患者中仅5例发生PCP，对应治疗前六个月每1000人年1.8例，不支持仅基于SLE诊断进行普遍预防。医源性免疫抑制方面，>20 mg/天持续>4周的类固醇治疗增加PCP风险。利妥昔单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、TNF-α抑制剂、免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂（如伊布替尼）、核苷类似物和烷化剂等与类固醇联用均显著增加PCP风险。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗患者中PCP占侵袭性真菌病的11%，感染倾向于输注后>90天发生。无经典免疫抑制的免疫失调患者中，一项韩国研究识别出7.5%的PCP患者被视为免疫功能正常，其中29%有慢性肺病，50%有缺血性心脏病，90天死亡率高达71%。Peschel等人发现肝硬化患者PCP和死亡风险均增加。Pulsipher等人研究727例确诊或可能PCP患者，肝硬化者48%死亡，90天死亡率约58%，校正比值比（OR）为4.08，且更需ICU入住（87% vs. 42%）和肾脏替代治疗（54.6% vs. 7.5%）。Lafont Rapnouil等人研究显示重症酒精相关性肝炎患者中11%被判定为PCP，所有11例均在ICU死亡。重症PCP患者中，一项多中心跨国回顾性研究纳入115例ICU患者，36%为HIV/AIDS，31%为血液系统恶性肿瘤，24%为实体瘤，15%为炎症性疾病，5.2%接受过实体器官移植，30天和90天累积死亡率分别为52%和67%。

3. PCP的诊断

PCP诊断困难，病原体无法体外培养，确诊金标准为显微镜下直接可视化。非HIV患者诊断标准基于2021年EORTC/MSGERC指南，结合临床、影像学和实验室因素。非HIV PCP通常起病更急、进展更快、呼吸道病原体负荷较低、炎症反应更显著，常导致严重低氧血症。HIV相关PCP通常呈亚急性起病，典型表现为呼吸困难、干咳和发热。影像学典型表现为弥漫性双侧对称磨玻璃样间质浸润。非HIV患者中，胸部CT双侧磨玻璃影和BAL液PCR是诊断评估的核心组成部分，但两者单独均不能确立活动性PCP。Calvet等人建模显示，在总体患病率4.1%时，PCR阳性后概率仅为32.9%，BDG为22.8%。血清乳酸脱氢酶（LDH）单独诊断价值有限，混合人群汇总敏感性67%、特异性54%。血清β-D-葡聚糖（BDG）汇总敏感性和特异性分别为91%和79%，但假阳性率高。PCR检测高度敏感，BAL液qPCR敏感性接近98%至100%，特异性80%至95%。Ct值高度依赖厂商和检测方法。HIV阳性患者病原体负荷较高，区分感染与定植的阈值高于HIV阴性或SOT患者。半定量PCR Ct截止值36区分定植与感染的总体敏感性71%、特异性77%。宏基因组二代测序（MNGS）检测PCP的汇总敏感性96%至97%、特异性94%至96%，但成本高、耗时且无标准化判读标准。Sun等人（2025）显示序列读数<37使PCP诊断可能性低（敏感性91%，特异性87.8%）。多种预测模型已被开发，包括结合MNGS、淋巴细胞计数、BDG和LDH的模型（AUC 0.892），以及预测机械通气需求的列线图（AUC 0.829）。区分定植与活动性感染仍是重大挑战。一项多中心研究发现非HIV重症肺炎ICU患者中PCP定植是28天死亡率增加的独立危险因素。临床决策路径应整合宿主因素、影像学、微生物学发现和临床评估。Azoulay等人的随机诊断策略试验显示，癌症患者急性呼吸衰竭中早期BAL加无创检测未显著增加插管率，但该结果并不证明在排除PCP方面等效。

4. PCP的治疗

PCP治疗策略仍存争议。TMP-SMX仍为推荐一线治疗。Kamel等人的多中心前瞻性观察研究纳入49个法国成人ICU的158例PCP患者，ICU入院后超过96小时开始治疗与加速死亡时间相关（时间比6.75%，p = 0.014），支持临床怀疑PCP后尽早开始治疗。关于标准剂量与低剂量TMP-SMX，一项14项随机对照试验的系统综述和网络荟萃分析显示，无替代方案在直接比较中显著优于TMP-SMX，但dapsone-TMP、吸入喷他脒和阿托伐醌的耐受性更好。Huang等人的荟萃分析显示低剂量TMP-SMX（

5. PCP的预防

HIV患者中，NIH指南推荐CD4计数<200 cells/μL时进行一级预防，CD4<100 cells/μL时开始或重启ART患者的预防。SOT受者中，美国移植学会推荐移植后至少6至12个月常规TMP-SMX预防，肺移植后常用延长或终身预防。ECIL指南明确规定了应接受预防的血液科患者，包括ALL、异基因HSCT、阿仑珠单抗治疗、氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗联合方案及>4周糖皮质激素治疗。ASCO/IDSA指南推荐接受PCP风险>3.5%化疗方案的患者进行预防，包括≥20 mg泼尼松等效剂量每日持续≥1个月者。一项研究发现59%的非HIV PCP病例根据现有指南本应接受预防，血液病患者的依从性最低（72%未接受应有预防）。

6. PCP的结局与预后

入住ICU的PCP患者预后仍差，非HIV PCP的30天死亡率约50%至53%，90天死亡率高达67%。HIV相关PCP生存率显著改善，2000至2013年间诊断的HIV-PCP患者5年生存率73%。非HIV患者中，预先存在间质性肺病者预后显著更差，CTD-ILD患者PCP死亡率49.1%，无ILD者为33.7%。转移性实体恶性肿瘤和慢性肝病与30天死亡率增加独立相关（HR 3.49和HR 2.44）。SOT受者病例对照研究中，PCP与诊断后90天内死亡率显著相关，44.8%需入住ICU，35.8%需有创机械通气。多中心回顾性研究中，非HIV免疫介导炎症性疾病、实体瘤、既往糖皮质激素使用（每日剂量≥10 mg）与90天死亡率独立相关，HIV患者预后最佳。既往类固醇使用与死亡风险增加相关，一项8021例HIV阴性PCP患者研究显示既往糖皮质激素治疗者10周死亡率16% vs. 9%，一年死亡率23% vs. 14%。合并感染方面，呼吸道CMV合并感染与HIV阴性患者90天死亡率独立相关，BAL中CMV病毒载量≥3 log copies/mL与ICU入住率显著相关（78.4% vs. 28.4%）。合并肺曲霉病死亡率49%。生理和实验室预测因素方面，非幸存者BAL中性粒细胞计数显著更高、淋巴细胞计数更低，较低的CD8+ T细胞计数和近期类固醇停药与不良结局相关。非幸存者APACHE II评分、PCT/LDH水平、中性粒细胞-淋巴细胞比值更高，PaO₂/FiO₂比值和CD4+ T细胞计数更低。入住ICU后24小时内高PaCO₂和低动脉pH为不良预后标志。多种预后评分已被开发但多数未经临床验证，如结合年龄、性别和LDH的风险评分，以及包含休克、有创机械通气、慢性肺病、呼吸频率、BUN、LDH、CMV感染和年龄的列线图。

7. 结论与未来优先事项

PCP的流行病学格局在过去二十年发生显著变化，非HIV人群患病率上升。诊断困难在于无法常规培养且定植与活动性感染难以区分。BDG和PCR检测缺乏实验室间标准化，多模式临床、影像学和生化检查方法仍是主流。TMP-SMX仍为一线治疗，低剂量方案是有前景的发展但证据仍为回顾性。辅助棘白菌素在HIV患者中可能有作用但非HIV PCP中缺乏获益证据。VV-ECMO为难治性ARDS的选定患者提供挽救性选择。非HIV PCP中辅助糖皮质激素的作用仍不确定，应个体化使用。ICU中PCP患者预后仍差，30天死亡率50%至53%，且非HIV亚组间因基础诊断和宿主因素差异显著。未来需要充分把握度的前瞻性试验阐明TMP-SMX最佳剂量和辅助治疗尤其是糖皮质激素在日益增长的非HIV免疫受损人群中的作用。