《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Safety signals of tocilizumab in pediatric patients: A real-world pharmacovigilance analysis based on the FAERS database with network pharmacology insights
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托珠单抗（Tocilizumab）是一种靶向白细胞介素-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体，广泛用于免疫介导性疾病，但其在儿科人群中的真实世界安全性仍未得到充分阐明。这项回顾性药物警戒研究分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAER
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托珠单抗（Tocilizumab）是一种靶向白细胞介素-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体，广泛用于免疫介导性疾病，但其在儿科人群中的真实世界安全性仍未得到充分阐明。这项回顾性药物警戒研究分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库（2010–2025年）中的不良事件（AE）报告，重点关注以托珠单抗为主要可疑药物的儿科病例。经过数据清洗后，共纳入1,485份报告。研究采用四种经典不相称性分析方法——报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多重伽马泊松缩减法（MGPS）——来识别安全性信号。研究人员应用发病时间（time-to-onset）、分层分析及Weibull分布分析来表征不良事件模式，并利用网络药理学探索潜在的作用机制。女性占报告的58.9%，12–17岁青少年为最大年龄组。共识别出109个安全性信号。最常报告的不良事件包括幼年特发性关节炎（ROR=28.62，95% CI: 24.30–33.72）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ROR=15.83，95% CI: 13.18–19.02）和白细胞计数降低（ROR=12.14，95% CI: 9.90–14.88）。研究还检测到潜在的未列入说明书的不良事件，如突发性听力下降（ROR=48.11，95% CI: 16.74–138.26）和银屑病（ROR=11.44，95% CI: 8.81–14.85）。大多数不良事件发生在30天内，中位发病时间为14天，呈早期失效模式。网络药理学提示银屑病可能涉及JAK-STAT及Th17/Th1通路，但仍需进一步验证。总体而言，本研究为改善儿科患者的用药安全性监测提供了真实世界证据。
论文解读文章
一、研究背景与目的
托珠单抗（Tocilizumab）是一种靶向白细胞介素-6受体（IL-6R）的人源化重组单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型IL-6R阻断IL-6信号传导，从而抑制IL-6介导的炎症反应。IL-6是一种参与免疫调节、炎症和造血的多功能细胞因子，其失调性产生与多种自身免疫性和炎症性疾病的发生发展密切相关。托珠单抗最初获批用于成人中重度活动性类风湿关节炎，随后获批用于全身型幼年特发性关节炎（sJIA）和多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）。在儿科风湿性疾病领域，托珠单抗已成为难治性sJIA的重要生物制剂，能够快速改善发热、皮疹、关节炎及C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和血清铁蛋白等炎症指标。随着COVID-19的出现，托珠单抗也被广泛研究并用于重症患者，并在儿童多系统炎症综合征（MIS-C）中有所应用。
然而，儿童作为一个特殊人群，其免疫发育、身体组成和药代动力学特征与成人存在显著差异，因此托珠单抗在儿童中的安全性特征可能不同于成人。既往系统综述报告的最常见不良反应包括感染、呼吸系统疾病、注射部位反应、中性粒细胞减少、白细胞减少、肝酶升高和高胆固醇血症，严重不良事件（AE）包括严重感染、巨噬细胞活化综合征（MAS）、淋巴瘤、肠穿孔和死亡。此外，一些罕见但临床意义重大的事件持续出现，如可逆性白质脑病。鉴于儿童不良事件风险随年龄、体重、基础疾病、疾病严重程度、合并免疫抑制治疗及既往感染史而变化，个体化安全性评估贯穿托珠单抗治疗全程。
FAERS数据库是全球最大的药品上市后安全性自发报告数据库之一，涵盖二十余年的真实世界安全性信息。与传统临床研究相比，FAERS提供更广泛的人群覆盖，能够检测随机试验或小型儿科队列中可能无法识别的罕见或意外不良事件信号。然而，针对托珠单抗在儿科患者中安全性特征的系统性评价仍然有限。因此，这项回顾性药物警戒研究旨在基于FAERS数据表征儿童使用托珠单抗相关的不良事件模式，识别潜在的儿科特异性安全性信号，为临床风险评估、监测策略和个体化治疗优化提供证据支持。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员从FAERS数据库中提取2010年第一季度至2025年第四季度的不良事件报告，将儿科病例定义为0–17岁患者，并按发育阶段分为0–5岁、6–11岁和12–17岁三个亚组。仅纳入将托珠单抗列为主要可疑药物的报告，药物名称统一转换为大写格式，通过RxNorm概念集映射及Jaro-Winkler模糊匹配算法（阈值0.90）进行药物名称匹配，并由两名研究人员人工审核。数据提取和去重严格遵循FDA规范，通过PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段完成。不良事件使用MedDRA（27.0版）编码，在首选术语（PT）和系统器官分类（SOC）层面进行分类。
研究采用四种成熟的不相称性分析算法，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多重伽马泊松缩减法（MGPS）。其中ROR和PRR为频率学算法，灵敏度高；BCPNN和MGPS为贝叶斯算法，在信号检测特异性、结果稳定性和假阳性控制方面具有优势。阳性信号定义为四种算法同时满足各自预设阈值的PT。发病时间（TTO）定义为从托珠单抗治疗开始日期到不良事件发生日期的间隔，采用Kaplan–Meier方法表征潜伏期分布，并对完整TTO数据拟合Weibull分布，根据形状参数β及其95%置信区间将不良事件时间模式分为早期失效、随机失效和磨损失效三类。此外，针对托珠单抗相关银屑病信号，研究人员利用STRING数据库构建IL-6相关蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络，从GeneCards数据库获取银屑病相关靶点，通过Venn图识别重叠靶点，并在Cytoscape 3.7.2中可视化PPI网络以识别核心靶点，最后使用DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。
三、研究结果
不良事件及人群特征
研究从FAERS数据库2010年第一季度至2025年第四季度初步筛选出763,787份涉及0–17岁患者的儿科不良事件报告，经去重并纳入托珠单抗为主要可疑药物的报告后，最终纳入1,485份报告。女性患者占875份（58.9%），男性占568份（38.3%）。年龄分布方面，12–17岁青少年为最大亚组（644份，43.4%），其次为6–11岁儿童（468份，31.5%）和0–5岁儿童（373份，25.1%）。医疗专业人员是主要报告者，医师贡献819份（55.2%）。在已记录严重结局的报告中共375份（25.3%）涉及住院。地理分布上，美国贡献最多（527份，35.5%），其次为日本（211份，14.2%）和加拿大（160份，10.8%）。年度报告数量在2010年后总体增加，2017年后维持较高水平，2020年达到峰值（153份）。
托珠单抗相关不良事件的安全性信号检测
在SOC层面，最常报告的不良事件类别为全身性疾病及给药部位条件（1,423份）、检查（1,323份）、肌肉骨骼及结缔组织疾病（976份）、损伤、中毒及操作并发症（822份）和感染及侵染类疾病（810份）。不相称性强度方面，肌肉骨骼及结缔组织疾病显示最高SOC水平信号强度（ROR=4.78），其次为社会环境（ROR=3.17）和检查（ROR=2.91）。四种不相称性算法联合分析识别出109个阳性PT水平信号。最常报告的PT包括幼年特发性关节炎（159份）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（122份）、白细胞计数降低（97份）、关节炎（90份）和关节痛（84份）。在所有已识别PT水平信号中，巨噬细胞活化显示最强不相称性信号（ROR=300.65），其次为尿白细胞（ROR=171.82）、舒张压异常（ROR=123.85）、低补体血症（ROR=109.34）和粒细胞增多症（ROR=107.40）。值得注意的是，银屑病（59份，ROR=11.44）和突发性听力下降（4份，ROR=48.11）被识别为目前未列入产品说明书的潜在安全性信号。
分层分析
十项核心不良事件信号在不同性别和年龄亚组中持续检出，包括关节炎、输注相关反应、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、关节肿胀、类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、C反应蛋白升高和血小板计数降低。性别分层分析中，男性患者最常报告的不良事件为白细胞计数降低（53份）、幼年特发性关节炎（49份）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（48份），低补体血症在男性中信号最强（ROR=351.60）；女性患者最常报告的不良事件为幼年特发性关节炎（109份）、头晕（72份）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（70份），粒细胞增多症在女性中信号最强（ROR=368.43）。年龄分层分析显示，0–5岁儿童中粒细胞增多症信号最强（ROR=644.51），其次为低补体血症（ROR=322.25）；6–11岁儿童中嗜麦芽窄食单胞菌感染信号最强（ROR=82.68），其次为抗核抗体阳性（ROR=65.65）；12–17岁青少年中巨噬细胞活化信号最强（ROR=485.08）。
不良事件发病时间分析
627例患者具有完整有效的治疗开始和不良事件发生日期信息，中位TTO为14天（95% CI: 10–15天）。大多数不良事件发生在托珠单抗开始后30天内，占383份（61.7%）。Kaplan–Meier分析显示不同年龄组间TTO分布存在显著差异（log-rank检验，P=.008），但性别组间及严重与非严重不良事件组间无显著差异。Weibull分布模型显示多个主要PT呈早期失效模式，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（β=0.63）、白细胞计数降低（β=0.71）、中性粒细胞计数降低（β=0.58）、感染性休克（β=0.60）和血小板计数降低（β=0.66），SOC层面也观察到类似的早期失效模式。
网络药理学分析
银屑病被识别为目前未列入托珠单抗产品说明书的潜在安全性信号。通过整合托珠单抗相关靶点与银屑病相关基因，识别出171个重叠潜在靶点。蛋白-蛋白相互作用分析揭示IL6、IFNG、IL10、JAK1和IL2为关键靶点。GO富集分析显示这些靶点主要参与细胞因子介导的受体信号传导、JAK/STAT相关信号传导、白细胞和淋巴细胞活化、适应性免疫应答以及细胞因子或趋化因子受体结合。KEGG通路分析显示显著富集于免疫和炎症相关通路，包括JAK-STAT信号通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、Th17细胞分化、Th1/Th2细胞分化、IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、NOD样受体信号通路和PI3K-Akt信号通路。
四、讨论与结论
研究人员指出，本研究观察到的安全性信号与托珠单抗已确立的安全性特征总体一致。感染、血液学异常、肝酶升高和输注相关反应在既往研究中反复报告，与本研究检测到的白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、感染和输注相关反应等信号基本吻合。幼年特发性关节炎、类风湿关节炎和关节炎等PT在报告频率和信号强度上均排名靠前，这很可能源于适应症偏倚，因为托珠单抗在儿科人群中主要获批用于全身型和多关节型幼年特发性关节炎的治疗，大量患者因该基础疾病接受药物治疗，导致原发疾病症状被过度报告为可疑不良事件。巨噬细胞活化表现出极高的信号强度（ROR=300.65），需要谨慎解读。MAS是sJIA的严重危及生命的并发症，鉴于托珠单抗在sJIA中的广泛使用，大量合并MAS或具有MAS高风险的患者暴露于该药物，数据库中"巨噬细胞活化"信号在很大程度上反映了基础疾病的严重并发症而非纯粹的药物不良反应。值得注意的是，既往研究表明托珠单抗可能改变MAS的典型临床和实验室特征，使发热不那么突出，铁蛋白、甘油三酯和C反应蛋白水平显著低于未接受托珠单抗的患者，可能导致MAS的漏诊或延迟诊断。
除已知安全性事件外，本研究还识别出突发性听力下降和银屑病的阳性信号，两者均未列入药品说明书。突发性听力下降报告数量有限，FAERS数据库未提供病程、合并用药、基线疾病活动度或诊断确认的完整信息，应视为提示性药物警戒信号而非确定性因果关系证据。相比之下，银屑病信号具有更大的临床讨论价值。既往病例报告和病例综述已描述托珠单抗治疗期间出现银屑病或银屑病样皮疹，Nielly等总结托珠单抗相关银屑病样皮疹病例后建议，尽管此类事件不常见，但应在临床实践中予以识别和随访。网络药理学分析为银屑病信号提供了初步机制支持，IL6、IFNG、IL10、JAK1和IL2被识别为潜在毒性网络中的关键靶点，GO和KEGG富集分析主要涉及JAK-STAT介导的受体信号传导、Th17细胞分化、Th1/Th2细胞分化和IL-17信号传导。既往研究已确立银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，IL-23/Th17/IL-17轴和JAK-STAT通路在疾病发生发展中发挥核心作用。托珠单抗阻断IL-6受体后，细胞因子网络可能发生再平衡，从而影响Th17/Th1相关免疫轴和角质形成细胞炎症反应。这一推断与网络药理学富集结果一致，但仍属间接机制解释，需通过体外实验、动物模型或患者来源样本进行验证。
研究结论为：本研究基于FAERS 2010年至2025年数据，表征了儿科患者托珠单抗暴露相关的报告不良事件信号，识别出涉及血细胞减少、感染、输注相关反应和HLH/巨噬细胞活化相关事件的一致信号，同时银屑病和突发性听力下降作为需要进一步研究的潜在信号出现。然而，这些发现基于单一自发报告数据库，反映的是报告关联而非已确认的因果关系或绝对风险。由于FAERS报告主要来源于美国且高比例个体为白种人血统，研究结果应谨慎解读，可能无法直接推广至其他种族人群或医疗环境，需要跨国数据库和前瞻性研究的进一步验证。
