芹菜素（Apigenin）溶解度增强的纳米递送平台与固态工程策略进展：一项叙述性综述

《International Journal of Nanomedicine》：Advancements in Nanomedicine Platforms and Solid-State Engineering for Enhancing the Solubility of Apigenin: A Narrative Review

　　

摘要专业翻译 芹菜素（Apigenin, APG）是一种天然黄酮类化合物，具有显著的药理潜力，包括抗氧化、抗炎和抗癌特性。然而，其临床转化受到其作为生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System, BCS）II类化合物的严格限制，该类别药物具有高渗透性但水溶性差。本叙述性综述对近年来旨在增强芹菜素溶解度与生物利用度的制剂策略进行了批判性、比较性评估。研究人员系统分析了2013年至2025年间PubMed、Scopus和ScienceDirect数据库中的相关文献。研究人员建立了一个比较框架，将制剂策略分为基于纳米颗粒的递送系统（如纳米晶体、自纳米乳化递药系统（SNEDDS）、醇质体、植物囊泡、脂质体、介孔二氧化硅、胶束和纳米混悬剂）和固态修饰策略（如共晶、固体分散体、包合物和无定形形式）。具体而言，这些策略通过热力学和动力学视角加以区分：固态修饰主要通过降低晶格能以提高平衡热力学溶解度，而纳米制剂则通过增大表面积和改善黏膜吸收来增强动力学溶出速率。通过将基础热力学机制与转化挑战相衔接，本综述为合理设计具有临床可行性的芹菜素递送系统提供了战略性见解。

论文主体内容专业总结

芹菜素面临的挑战

芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）是一种黄酮类化合物，广泛存在于多种水果和蔬菜中。它是一种黄色结晶性有机物质，分子量为270.24 g/mol。近期研究显示，芹菜素在多种人类癌细胞系中表现出潜在抗肿瘤效应，且具有极低的细胞毒性和无致突变活性。芹菜素可能增强细胞内活性氧（ROS）的积累并表现出促氧化特性，同时降低肺癌细胞中超氧化物歧化酶活性。然而，由于其在水和脂质中（非极性溶剂中0.001–1.63 mg/mL）的溶解度均较差，其口服生物利用度仍然较低。因此，芹菜素被归类为生物药剂学分类系统（BCS）II类分子，即高渗透性但低溶解性，这对达到治疗性全身水平构成了重大障碍。此外，芹菜素在高温、光照和氧化条件下易发生降解，因此需要专门的制剂策略以提高其溶解度和稳定性。

增强芹菜素溶解度的制剂策略

芹菜素属于BCS II类分子，具有高渗透性但极低的水溶性，这一限制严重制约了其吸收速率和程度。因此，制剂策略主要集中于克服这一溶出障碍。增强溶解度至关重要，因为它能产生更陡峭的跨肠膜浓度梯度，从而驱动被动吸收、改善全身暴露并确保一致的治疗效果。这些策略通常分为两大类：基于纳米颗粒的递送系统和固态修饰。

基于纳米颗粒的递送系统

纳米颗粒是具有亚微米尺寸的胶体载体，能够包封活性药物成分，通过增大表面积和增强与生物膜的相互作用来改善药物的溶解度、稳定性和胃肠吸收。该范式内的具体方法包括纳米晶体、SNEDDS、醇质体、植物囊泡、脂质体、介孔二氧化硅、胶束和纳米混悬剂。

纳米晶体：纯药物纳米晶体是一种高效、无载体的胶体药物递送方法，尺寸通常在10至800 nm之间。其显著优势在于100%的载药效率。纳米晶体可通过自上而下方法（如高压均质和湿法介质研磨）以及自下而上技术（如反溶剂沉淀）合成。根据Ostwald-Freundlich原理，亚100 nm尺寸颗粒的表面曲率增加会产生更高的溶解压力，从而提升饱和溶解度。一项集成超声方法成功将芹菜素粒径降至约88–89 nm，以2%泊洛沙姆188稳定后，在37°C水中饱和溶解度提高25.83倍，在pH 6.8磷酸盐缓冲液中120分钟内溶出率达98%。优化后的纳米晶体平均粒径为88.7 nm，多分散指数（PDI）为0.386，zeta电位较低（0.135 mV），但通过非离子聚合物稳定剂泊洛沙姆188提供的空间位阻实现了高物理稳定性。

自纳米乳化递药系统（SNEDDS）：SNEDDS定义为药物、油、亲水性表面活性剂和辅助表面活性剂或共溶剂的各向同性混合物。在胃肠道蠕动稀释和温和搅拌下，这些系统自发形成纳米乳剂，通过纳米级脂质分散改善难溶性药物的增溶和肠吸收。一项研究利用向日葵油、Kolliphor? RH40和PEG 400（1:8:1比例）的自纳米乳化混合物，并结合Na-CMC和海藻酸钠聚合物基质开发了芹菜素口腔贴膜。优化后的芹菜素纳米乳剂（APG-Ne）粒径为22.21 ± 0.03 nm，溶解度提高34.97倍。该递送系统可绕过胃肠道酸水解和肝脏首过代谢，通过直接口腔吸收进入体循环，在四氧嘧啶诱导的糖尿病兔模型中表现出强效抗糖尿病活性。

醇质体：醇质体是一类用于经皮药物递送的囊泡纳米载体，由磷脂、水和高浓度乙醇（20–45%）组成。高乙醇浓度通过松弛紧密细胞间连接和流化角质层脂质双层来增强皮肤渗透性。优化的芹菜素醇质体配方包含5%磷脂（Lipoid S 75）和50%水醇混合物（乙醇与丙二醇体积比10:1），产生平均粒径67.09 ± 4.10 nm的球形囊泡，包封效率91.22 ± 6.38%，zeta电位19.30 ± 0.89 mV。该制剂在体外和体内模型中均表现出优于传统和变形脂质体的靶向递送和真皮沉积性能，并能显著抑制紫外线B诱导的皮肤炎症中环氧合酶-2（COX-2）的表达。

植物囊泡：植物囊泡是先进的脂质囊泡载体，通过氢键将植物活性成分（如多酚和黄酮类）与磷脂（主要为磷脂酰胆碱）按化学计量比结合，形成脂质相容的复合物。通过溶剂蒸发法并采用32全因子设计优化，确定了1:2药物与磷脂摩尔比和60°C反应温度为理想参数，产生平均粒径107.08 ± 1.30 nm的稳定囊泡。该制剂使芹菜素水溶性提高36.77倍，在大鼠模型中相对生物利用度达82.02%，并表现出增强的肝保护和抗氧化潜力。

脂质体：脂质体是由一层或多层磷脂双分子层组成的球形纳米囊泡。乙醇注入法成功制备了芹菜素小单室脂质体，包封效率达74.88 ± 5.31%。为进一步提高稳定性，采用0.25%（w/v）壳聚糖静电包被策略，将四周内药物渗漏限制在10–15%。喷雾干燥的壳聚糖包被芹菜素脂质体（SCAL）平均粒径138.92 nm，PDI为0.290，zeta电位34.20 mV，水溶性显著提高至10.22 ± 0.18 mg/L。在模拟胃肠消化中，脂质体载体有效防止了芹菜素在强酸性胃相中的降解，且肠相消化后其抗氧化活性因脂酶水解释放游离磷脂酰胆碱而显著增强。

介孔二氧化硅：介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）具有700至1000 m2/g的比表面积和超过0.9 cm3/g的孔容，孔径通常在2–6 nm。通过物理吸附法制备的芹菜素负载MSN固体分散体，采用N,N-二甲基甲酰胺溶解芹菜素并以1:1最佳重量比与活化MSN混合，产生平均粒径49 nm的球形纳米颗粒，PDI为0.113，zeta电位为?15.0 mV，载药效率29.71%，成功将芹菜素转化为介孔通道内的无定形态，溶解度提高至25.11 μg/mL。体外累积释放率达95.2%，约为纯芹菜素的2.37倍，大鼠体内口服生物利用度为原料药的8.32倍。

胶束：胶束是由两亲性分子或嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的纳米级递送装置。采用薄膜分散法以Pluronic P123和Solutol HS15组合制备芹菜素聚合物胶束，通过中心复合设计（CCD）优化，包封效率达96.36%，载药量1.32%，平均粒径16.9 nm，水溶性提高约148倍至320.8 μg/mL。体外释放研究显示持续释放特征，36小时内释放84%的药物。该制剂对HepG2和MCF-7癌细胞的细胞毒性显著高于游离药物。

纳米混悬剂：纳米混悬剂通过在液体介质中稳定亚微米药物晶体来克服水溶性差的问题。一种基于PEG 400的绿色反溶剂沉淀法制备的芹菜素纳米混悬剂，平均粒径约280 nm（PDI：0.098），药物浓度1.11 mg/mL，饱和溶解度提高47.07倍，大鼠体内C_max提高6倍，AUC提高2.5倍。另一种液体反溶剂沉淀（LAP）技术结合甘露醇冻干，将结晶芹菜素转化为平均粒径159.2–168.26 nm的近球形无定形纳米颗粒，饱和溶解度提高29.61倍，溶出速率提高6倍，口服生物利用度（AUC）提高4.96倍。

固态修饰

固态修饰技术集中于优化药物的晶体结构以达到更热力学有利的状态，包括共晶、固体分散体、包合物和无定形形式。

共晶：共晶是由两种或多种中性分子以化学计量比通过氢键、范德华力和π-π堆积等非共价相互作用组成的多组分晶体结构。芹菜素与4,4′-联吡啶形成的共晶，其最大血药浓度（C_max）约为原料药芹菜素的40倍，相对生物利用度（F_rel = 3.9），并具有增强的抗炎功效。芹菜素–哌嗪共晶体系则表现出高平衡溶解度，并具有显著的“弹簧和降落伞”过饱和现象。

固体分散体：固体分散体是克服芹菜素水溶性和口服生物利用度差的最有效制剂方法之一。无溶剂干法球磨（30 Hz，60 min）将芹菜素与Pluronic? F-127（1:9比例）混合，通过氢键作用实现分子无定形化，在pH 6.8条件下达到100%溶出，在pH 1.2条件下达到84.3%溶出。一年环境稳定性测试显示高化学稳定性，溶解度变化极小（252 ± 1至246 ± 1 μg/mL）。热熔挤出（HME）技术使用Soluplus?和Kollidon? VA 64等高性能聚合物载体，以10% w/w芹菜素与90%载体比例加工，将结晶药物转化为稳定无定形固体分散体，水溶性分别提高17.53倍和15.92倍。

包合物：包合物是超分子实体，其中疏水性药物部分或完全包封在主体分子（通常为环糊精）的内腔中。采用超临界反溶剂法以1:1摩尔比制备芹菜素与羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）的包合物，产生平均粒径392.13 nm的均匀颗粒，包封效率93.22%。该包合物使芹菜素水溶性提高约152.43倍，体外溶出速率提高7.60倍，大鼠体内口服生物利用度提高6.45倍。

无定形：无定形固体分散体（ASDs）将活性成分以无定形状态嵌入辅料基质中，绕过破坏晶体结构所需的晶格能，实现快速溶出。采用超临界二氧化碳（scCO₂）技术将芹菜素分子分散于Soluplus等聚合物基质中，防止重结晶并维持无序相稳定性，溶解度提高超过6455.4倍。另一种策略是共无定形体系，芹菜素与氧化苦参碱以1:2摩尔比通过溶剂蒸发形成二元共无定形混合物，通过芹菜素O-H基团与氧化苦参碱N-O基团间的强分子间氢键稳定，储存12个月后仍抵抗结晶转化。该制剂使芹菜素平衡溶解度提高12.41倍，6小时溶出浓度提高3.72倍，口服生物利用度（AUC_0-t）提高2.44倍。

挑战、局限性与未来展望

尽管多种制剂策略在增强芹菜素溶解度和溶出动力学方面取得了显著成功，但其临床转化和商业化仍受到关键技术和生物药剂学瓶颈的限制。主要限制包括无定形体系和共晶的热力学不稳定性，其固有地倾向于在储存或胃肠道转运过程中发生相变和重结晶为溶解性差的母体药物。同时，胶体纳米载体常遭受物理不稳定，如颗粒聚集、Ostwald熟化和药物过早渗漏。此外，将复杂制剂从实验室规模放大到工业生产在维持批次间一致性方面存在重大工程挑战，而自乳化系统中高表面活性剂负载量也引发了对胃肠黏膜毒性的担忧。

结论

本综述批判性评估了为克服芹菜素BCS II类限制而开发的主要制剂策略，重点关注基于纳米颗粒的递送系统和固态修饰。通过热力学和动力学框架区分这两种技术范式，凸显了它们的互补作用：固态修饰对晶格能的破坏主要提高平衡热力学溶解度，而纳米制剂通过指数级增大有效表面积和增强黏膜相互作用加速动力学溶出速率。基于增溶效率和转化潜力的比较评估，SNEDDS作为纳米颗粒平台中最有前景的动力学方法脱颖而出，因其具有自发纳米分散、增强的跨细胞吸收和绕过首过代谢的能力。同时，ASDs，特别是共无定形体系和超临界流体技术加工的体系，代表了优越的热力学策略，有效消除结晶晶格屏障以产生最大过饱和并实现无与伦比的增溶效果。