《Journal of Inflammation Research》：Biologic Use in Type 2 versus Non-Type 2 Asthma: Similarities, Differences, and Challenges
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生物制剂疗法已彻底改变重症哮喘的管理，但其获益的分布并不均衡。目前已有六种单克隆抗体获批（奥马珠单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗和特泽鲁单抗），最近又加入了超长效抗白细胞介素（IL）-5抗体德普莫单抗。所有药物均在2型（T2）炎症通路
生物制剂疗法已彻底改变重症哮喘的管理，但其获益的分布并不均衡。目前已有六种单克隆抗体获批（奥马珠单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗和特泽鲁单抗），最近又加入了超长效抗白细胞介素（IL）-5抗体德普莫单抗。所有药物均在2型（T2）炎症通路框架内开发并据此处方。由IL-4、IL-13、IL-5和IgE驱动的患者现拥有多种有效选择；而非此类驱动的患者则几乎无药可用。这种不对称性是当前重症哮喘的核心问题，也是本综述的主题。在本叙述性综述中，研究人员依托结构化文献检索，综合了每种已获批生物制剂的随机对照试验证据、真实世界数据以及非T2疾病中大量阴性试验的证据。研究人员认为，T2/非T2二分法在操作上有用，但在生物学上具有误导性：其阈值具有任意性且在糖皮质激素暴露下不稳定，低T2生物标志物并不等同于T2生物学活性缺失，且非T2疾病本身具有异质性。研究人员审视了这些表型的共同之处（上皮警报素信号传导、气道重塑、糖皮质激素相关 morbidity 以及可治疗特征范式）及其差异之处。随后，研究人员探讨了临床决策中的实际挑战：在资格标准重叠时选择首选生物制剂、处理部分应答、换药、降阶梯治疗及临床缓解。最后，研究人员评估了在研药物，包括抗TSLP受体抗体、IL-33/ST2阻断剂、双特异性构建体、OX40L导向疗法和口服嗜酸性粒细胞耗竭小分子，并概述了使非T2疾病患者获得与T2疾病患者同等治疗水平所需的试验设计和生物标志物。
重症哮喘（severe asthma）是一种影响3–10%哮喘人群的严重疾病，承担了不成比例的哮喘相关 morbidity、医疗支出和死亡负担，且在高收入国家仍是哮喘相关死亡的主要原因。过去十五年间，哮喘管理不仅因新药而改变，更因概念转变而革新：重症哮喘如今不再被视为单一的不同严重程度的疾病，而是一组重叠的炎症性内型（endotype），其中部分可在药理学上治疗。这一转变由一个主导轴驱动：2型（T2）炎症通路的识别，该通路以白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13为核心，由上皮警报素（alarmin）放大，并通过血嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮分数（FeNO）和变应原致敏在临床上可检测，从而提供了机制靶点和伴随生物标志物。迄今为止获批用于哮喘的每一种生物制剂均在此框架内开发：奥马珠单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、度普利尤单抗、特泽鲁单抗以及最近的德普莫单抗都以T2通路内的分子靶点发挥作用。其累积效应显著：急性加重率约减半，许多依赖患者停用维持性口服糖皮质激素（OCS），且相当比例的患者达到如今所称的临床缓解。然而，这一效应在气道结构层面的体现远不明确。气道重塑（网状基底膜增厚、气道平滑肌增生、细胞外基质沉积改变、杯状细胞化生、黏液栓形成及新生血管形成，累及大小气道）将可逆性阻塞转化为固定性阻塞，是重症哮喘中通过生物制剂获批终点来衡量最不充分的组成部分。抗IL-5治疗减少上皮下基底膜细胞外基质沉积，奥马珠单抗减少网状基底膜和气道壁厚度，特泽鲁单抗增加计算机断层扫描（CT）测得的气道管腔面积。一项非对照的支气管活检研究近期报道了美泊利珠单抗治疗12个月后网状基底膜厚度和气道平滑肌质量减少，但尚无对照研究显示已确立的平滑肌增生可被逆转。因此，无创性记录结构变化的技术具有重要意义。定量CT气道壁尺寸和管腔面积、CT黏液栓评分、超极化气体磁共振成像通气缺损以及支气管内超声现可在不重复支气管镜检查的情况下连续测量重塑。应用于生物制剂试验后，研究显示黏液化生随特泽鲁单抗和度普利尤单抗均下降，且与肺功能改善成比例。其更广泛应用应阐明重塑的哪些成分是可治疗的（黏液阻塞和基质沉积似乎比平滑肌质量更敏感），以及疾病过程中生物制剂治疗不再能带来结构改善的时间节点。然而，这场革命仅惠及一种表型。根据定义不同，20%至50%的重症哮喘患者几乎无T2炎症证据，对他们而言，自长效毒蕈碱拮抗剂问世以来，药理学武器库几乎未变。几乎所有专门针对非T2哮喘开发生物制剂的尝试均告失败，其中一项抗IL-23抗体产生了数值上比安慰剂更差的结果。结果是一个显著的不匹配：治疗选择最少的患者，其潜在生物学机制最不明确、最不可测量、也最难被药物触及。本综述以此不匹配为核心组织原则。相较于简单比较生物制剂，研究人员审视了T2与非T2疾病在临床相关领域的差异：表型如何定义及其定义稳健性如何；它们在机制上的共性与差异；各自领域内随机试验的结果；疗效如何在不同结局领域间存在差异；以及非T2疾病中反复失败对试验设计的启示。随后，研究人员探讨临床管理中的实际问题（资格标准重叠时的一线选择、部分应答、换药、降阶梯和缓解），最后审视研发管线，这是十年来首次包含数种可能具有T2轴以外活性的药物。加深对T2机制的理解是现代呼吸医学最富有成效的努力之一，但其成功已开始限制该领域的发展。它塑造了入选标准、生物标志物开发、监管预期乃至研究者选择问题的方向，使非T2哮喘逐渐鲜被研究。认识到这一限制或许是克服它的第一步。
