《Journal of Inflammation Research》：Mitochondrial Metabolic Reprogramming in Macrophages: A Key Driver of Rheumatoid Arthritis
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类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎和进行性软骨及骨破坏为特征。滑膜巨噬细胞是炎症信号传导、基质活化和破骨细胞生成的中心协调者，但其致病功能无法仅由细胞外细胞因子网络解释。越来越多的证据表明，巨噬细胞活化与细胞固有的线粒体代谢重编程相偶
类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎和进行性软骨及骨破坏为特征。滑膜巨噬细胞是炎症信号传导、基质活化和破骨细胞生成的中心协调者，但其致病功能无法仅由细胞外细胞因子网络解释。越来越多的证据表明，巨噬细胞活化与细胞固有的线粒体代谢重编程相偶联。在缺氧、营养可变且呈炎症状态的RA滑膜中，巨噬细胞在糖酵解与氧化磷酸化、三羧酸循环通量、线粒体活性氧（mtROS）产生、分裂-融合动力学、线粒体自噬以及线粒体DNA（mtDNA）稳态方面发生协调性变化。这些改变重塑生物能量学，同时产生代谢物和细胞器来源的危险信号，这些信号可激活缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、核因子-κB（NF-κB）、NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体以及环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）信号通路。由此形成的代谢-炎症回路可稳定致病性巨噬细胞状态，并将炎症传播至成纤维样滑膜细胞（FLS）、内皮细胞和破骨细胞谱系细胞。本综述整合了目前关于RA中巨噬细胞异质性、线粒体重塑和细胞间信号传导的证据。研究人员进一步评估了线粒体靶向抗氧化剂、代谢调节、线粒体质量控制（MQC）恢复、线粒体危险信号感知抑制以及多级纳米递送策略。特别强调了证据强度、巨噬细胞亚型特异性以及疾病驱动异常与代偿性适应之间的区别。最后，研究人员概述了将巨噬细胞线粒体免疫代谢转化为RA精准治疗所需的生物标志物、人组织验证、空间多组学和递送策略。
**巨噬细胞异质性与RA中的病理功能**
RA滑膜中巨噬细胞的积累和功能重编程是炎症性关节的显著特征。巨噬细胞状态受氧张力、营养可用性、细胞因子、免疫复合物、乳酸、脂质介质和线粒体损伤相关分子模式（DAMPs）的塑造。代谢重塑既是这些状态的决定因素，也是其结果。增强的糖酵解、改变的线粒体呼吸、三羧酸循环重塑、氧化还原失衡和缺陷的线粒体质量控制（MQC）可强化炎症程序，而缺氧和细胞因子等环境信号又进一步改变线粒体功能，形成代谢-炎症反馈网络。
**滑膜巨噬细胞的核心功能**
滑膜巨噬细胞作为将先天免疫与基质活化和组织损伤联系起来的细胞枢纽。免疫复合物、细胞因子和DAMPs刺激肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的产生，促进成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖和侵袭，激活内皮细胞，增强白细胞招募并支持致病性T细胞程序。活化巨噬细胞还释放趋化因子如CCL2和CXCL8，以及血管内皮生长因子（VEGF），促进病理性血管新生。巨噬细胞来源的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）扰乱局部氧化还原稳态，ROS/Keap1/Nrf2轴是调控抗氧化反应和线粒体氧化还原平衡的重要机制。巨噬细胞通过细胞因子刺激FLS和软骨细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs），并通过产生TNF-α、IL-1β和增强RANKL信号促进破骨细胞生成，从而参与软骨和骨破坏。
**超越M1/M2范式：RA中的巨噬细胞状态失衡**
经典的M1/M2二分法无法完全捕获RA滑膜中巨噬细胞的表型多样性和功能可塑性。活动性RA中，炎症和组织破坏性程序富集，而稳态和炎症消退功能受损。单细胞RNA测序和空间转录组学显示滑膜巨噬细胞形成连续的状态谱系，而非固定的极化终点。RA进展不仅与炎症相关巨噬细胞状态的扩增有关，还与致病性和组织保护性群体之间空间和功能平衡的破坏有关。非特异性巨噬细胞耗竭可能同时消除致病和稳态亚群，而选择性重编程致病性巨噬细胞状态可能是恢复滑膜免疫稳态的更精准策略。
**微环境驱动的代谢和炎症重编程**
RA滑膜是一个代谢应激微环境，以氧张力降低、细胞外酸化、营养可用性改变、基质增生和密集免疫细胞浸润为特征。缺氧稳定HIF-1α，促进葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和糖酵解酶表达，增强葡萄糖摄取和糖酵解通量。乳酸积累不仅作为糖酵解终产物，还作为代谢底物和信号介质影响巨噬细胞行为。含自身抗体的免疫复合物交联Fcγ受体，激活NF-κB和MAPK信号通路。持续的低氧、氧化和炎症应激可破坏线粒体完整性和MQC，受损线粒体释放mtROS、mtDNA和其他线粒体DAMPs。胞质mtDNA可激活cGAS-STING信号，而mtROS和氧化型mtDNA可促进NLRP3炎症小体活化。这些环境线索共同形成一个将代谢应激与炎症激活联系起来的相互连接调控网络。在RA中，持续缺氧、氧化应激和代谢紊乱可能破坏巨噬细胞的适应性可塑性，使致病性程序持续存在并损害有效消退和骨修复。
**RA巨噬细胞中的线粒体代谢重编程**
RA巨噬细胞的线粒体代谢重编程包含六个相互关联的维度：糖酵解和氧化通量再分配、三羧酸循环中间体重塑、过量mtROS产生、分裂-融合动力学改变、MQC和线粒体自噬受损，以及胞质或细胞外mtDNA释放。该程序不应被解读为线粒体功能的全面崩溃，而是对缺氧、炎症信号和氧化应激的情境依赖性适应。
**生物能量学重塑**
在RA滑膜缺氧和炎症环境中，巨噬细胞常增加葡萄糖摄取和糖酵解通量，同时表现出减少或重塑的线粒体呼吸。增强的糖酵解与GLUT1、己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）和丙酮酸激酶（PK）表达或活性增加相关。糖酵解重塑允许碳中间体重新分布到磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸-甘氨酸一碳代谢网络，支持核苷酸合成、NADPH生成和膜重塑。这种适应将代谢资源从最大ATP效率转向快速能量生成、生物合成灵活性和氧化还原控制。
**TCA循环重塑与免疫代谢物信号**
炎症性巨噬细胞活化中TCA循环通量发生不连续或重新分布。异柠檬酸脱氢酶（IDH）活性降低导致柠檬酸积累，而琥珀酸脱氢酶（SDH）依赖的琥珀酸代谢改变导致琥珀酸积累。琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶稳定HIF-1α，促进糖酵解和IL1B等炎症基因转录。琥珀酸氧化还可通过复合物I的逆向电子传递（RET）增加mtROS产生。柠檬酸被导出至胞质并由ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）裂解产生乙酰辅酶A，支持脂质合成和组蛋白乙酰化，增加炎症基因座的染色质可及性。其他TCA中间体如富马酸、苹果酸和α-酮戊二酸（α-KG）的作用取决于浓度、定位和活化状态，并非均匀促炎。
**线粒体ROS与氧化还原失衡**
电子传递链（ETC）复合物I和III是mtROS的主要来源。在缺氧和炎症条件下，电子泄漏增加导致mtROS过量产生，超过谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶2（SOD2）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）和过氧化物还原酶（PRXs）的缓冲能力。过量mtROS可增强NF-κB和MAPK信号，促进NLRP3炎症小体激活，并导致mtDNA氧化损伤和胞质释放。然而，mtROS是促进信号而非充分且普遍触发因素，且非特异性抗氧化治疗可能抑制必需的红细胞信号，因此需要更选择性的线粒体靶向策略。
**线粒体动力学与网络碎片化**
在RA滑膜中，线粒体动力学平衡可能转向过度分裂。动力相关蛋白1（DRP1）招募或激活增加，而线粒体融合蛋白1/2（MFN1/2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）介导的融合受损，导致线粒体网络碎片化。过度分裂可破坏嵴组织和ETC超复合物稳定性，降低呼吸效率并增加电子泄漏。碎片化线粒体若不能被线粒体自噬有效清除，则会成为持续的氧化和炎症信号来源。线粒体动力学失衡还可能导致ATP和代谢中间体向能量需求亚细胞区域的递送受损。
**线粒体质量控制失败与线粒体自噬受损**
巨噬细胞依赖整合的MQC网络维持线粒体完整性，包括线粒体动力学、分子伴侣、基质蛋白酶、mtDNA维持、生物发生和选择性自噬清除受损线粒体。PINK1/Parkin通路是泛素依赖性线粒体自噬的特征性机制。慢性炎症和氧化应激可能在多个阶段损害线粒体自噬通量，包括损伤识别不足、自噬体形成受损、自噬体-溶酶体融合缺陷和溶酶体降解能力降低。溶酶体-铁-线粒体轴是连接线粒体质量控制与炎症和骨重塑的重要调控界面，铁的可用性直接影响线粒体呼吸和ROS产生。受损线粒体的积累降低NLRP3炎症小体激活阈值，延长炎症细胞因子产生，并通过细胞因子、趋化因子和线粒体DAMPs增强与FLS的双向通讯。
**线粒体DNA释放与先天免疫感知**
持续的线粒体损伤、膜透化和线粒体自噬清除不足可促进mtDNA从基质移位至胞质。mtDNA相对低甲基化且富含CpG，易受氧化修饰，可作为线粒体DAMP。胞质mtDNA通过cGAS识别并催化生成2′3′-cGAMP，激活STING，招募TBK1并磷酸化IRF3，诱导I型干扰素和炎症基因表达。氧化型mtDNA可与NLRP3关联并促进炎症小体组装。ox-mtDNA对胞质核酸酶降解的敏感性降低，可增强先天免疫信号持续性。巨噬细胞还可通过细胞外囊泡（EVs）释放mtDNA，被邻近成纤维细胞或内皮细胞内化后激活cGAS-STING信号，促进趋化因子和VEGF产生。但该机制在RA中仍需验证，应视为新兴模型。
**整合的线粒体-炎症网络**
线粒体异常并非孤立运作，而是形成自我强化的调控网络。三个细胞内回路尤为重要：代谢物依赖性表观遗传稳定化、mtROS依赖性信号放大、线粒体自噬-炎症小体正反馈偶联。
**琥珀酸和柠檬酸依赖的代谢-表观遗传稳定化**
TCA循环重塑增加琥珀酸可用性。琥珀酸竞争性抑制PHDs，稳定HIF-1α，增强糖酵解和IL1B转录。作为α-KG的结构类似物，琥珀酸可抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白和DNA脱甲基酶，改变染色质可及性。琥珀酸在适当生物能量条件下通过SDH氧化驱动复合物I逆向电子传递增加mtROS。柠檬酸衍生的乙酰辅酶A支持组蛋白乙酰化，维持炎症位点的许可染色质状态。这些机制将短暂代谢紊乱转化为相对持久的转录状态，但应避免“不可逆表观遗传锁定”的概念。
**线粒体ROS依赖性信号放大**
mtROS通过氧化修饰磷酸酶（如PTEN和MKPs）的半胱氨酸残基，暂时抑制其活性，增强PI3K-AKT-mTOR和MAPK信号。mtROS还通过氧化还原敏感性调节IKK-IκB模块促进NF-κB活化，但ROS浓度和细胞状态决定其效应。mtROS促进mtDNA氧化和膜透化，释放ox-mtDNA至胞质，支持NLRP3活化和cGAS-STING信号。这种mtROS-线粒体DAMP-先天免疫放大网络与代谢通路交汇，延长NF-κB和HIF-1α活性，进一步强化糖酵解通量。
**线粒体自噬-炎症小体正反馈偶联**
线粒体自噬通量缺陷导致去极化和结构损伤线粒体积累，这些线粒体提供mtROS、ox-mtDNA、离子稳态改变和心磷脂外化等多重信号促进NLRP3炎症小体活化。活化的caspase-1切割GSDMD产生GSDMD-N，形成膜孔释放IL-1β和IL-18。实验研究表明GSDMD-N可能在某些情境下与线粒体膜相互作用，加剧线粒体功能障碍，但这不应被描述为经典MOMP。线粒体自噬受损-线粒体危险信号-NLRP3活化-膜损伤形成正反馈回路，延长炎症小体活性和细胞因子释放。
**从线粒体失调到滑膜组织损伤**
巨噬细胞通过细胞因子、趋化因子、线粒体DAMPs和细胞外囊泡介导的通讯将线粒体功能障碍转化为滑膜微环境中的协调反应。含有mtDNA的EVs被FLS或内皮细胞内化后可能激活DNA感知途径，增强炎症介质、趋化因子和VEGF产生，促进病理性血管新生和单核细胞招募。这些过程汇聚于MMP产生增加、软骨细胞稳态受损、RANKL依赖性破骨细胞分化和骨吸收，推动进行性关节破坏。细胞因子阻断可能无法完全纠正上游代谢和线粒体程序，靶向线粒体代谢可能补充现有疗法。
**靶向巨噬细胞线粒体代谢**
**线粒体靶向氧化还原调节**
线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ、MitoTEMPO和心磷脂相互作用肽SS-31可减少线粒体氧化应激，保护膜完整性并限制氧化还原敏感性炎症信号。但直接证据仍限于实验系统，系统ROS抑制可能干扰抗菌防御，需要关节和巨噬细胞选择性递送。
**重新平衡糖酵解和线粒体代谢**
抑制丙酮酸激酶M2、己糖激酶2（HK2）和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3可减少实验系统中的炎症输出。二甲双胍和AICAR激活AMPK，抑制mTORC1信号并调节PGC-1α依赖性线粒体生物发生，但二甲双胍也可抑制复合物I，不应简单描述为恢复OXPHOS。
**恢复线粒体质量控制**
尿石素A和雷帕霉素可增强选择性自噬或线粒体自噬过程，但均不应被描述为直接的PINK1/Parkin激活剂。Mdivi-1被广泛用于抑制DRP1相关分裂，但靶点选择性有限。线粒体移植在RA研究中显示可改善FLS自噬通量并减少异常cGAS-STING信号，但巨噬细胞定向疗效尚未确立。
**靶向线粒体DAMP感知**
MCC950等化合物抑制NLRP3活化，dapansutrile在炎症性疾病中有临床经验，STING抑制剂如H-151和C-176减弱I型干扰素信号。这些途径连接细胞器损伤与炎症因子产生，但宿主防御的生理作用构成安全性约束。未来试验应纳入滑膜NLRP3活性、mtDNA释放或cGAS-STING激活的生物标志物进行分层。
**多级纳米递送**
多级靶向可结合滑膜积累、巨噬细胞摄取、微环境响应性释放和线粒体定位。叶酸或甘露糖受体配体可促进髓系群体摄取，酸或ROS响应材料触发炎症组织内释放，三苯基膦等亲脂阳离子增强线粒体积累。但受体并非致病巨噬细胞所特有，严重去极化细胞器中的电位依赖性靶向可能减弱。巨噬细胞膜包被纳米颗粒提供仿生策略，但需要严格验证。核心目标是向正确的滑膜细胞群体和细胞内区室可重复递送机制合理的有效载荷。
**转化障碍**
可及性生物标志物缺乏限制患者分层和药效学监测。代谢干预可能具有狭窄治疗窗口，影响全身代谢和抗菌防御。线粒体异常在不同疾病阶段可能不同，靶点选择和时间需与疾病阶段和分子表型匹配。线粒体靶向干预应作为现有RA疗法的补充而非替代。
**结论与未来展望**
RA中滑膜巨噬细胞整合炎症信号、代谢应激、基质活化和破骨细胞生成，线粒体代谢重编程是巨噬细胞功能的重要调控层。线粒体重塑并非均匀致病，其功能后果取决于巨噬细胞亚型、解剖生态位、疾病阶段和治疗情境。治疗上，线粒体靶向抗氧化剂、代谢调节、MQC恢复和DAMP感知抑制仍处于细胞或动物模型阶段，选择性恢复线粒体稳态可能比无差别抑制更合适。翻译优先事项包括：在人原代滑膜巨噬细胞和组织中验证机制发现；将单细胞和空间多组学与功能性线粒体测定整合；开发反映mtROS负担、线粒体自噬活性、mtDNA释放和通路激活的生物标志物；进行纵向研究确定线粒体异常随疾病演变的规律。靶向递送和联合治疗仍为新兴方法，需要克服受体异质性、线粒体膜电位丧失、载体免疫原性和制造可重复性等障碍。未来人类组织分析、因果扰动、生物标志物和靶向递送的进展将决定该框架能否转化为安全有效的RA精准免疫代谢治疗。
