外周动脉疾病（PAD）中红细胞沉降率（ESR）与白细胞介素-6（IL-6）对Leriche–Fontaine分级严重程度及慢性肢体威胁性缺血（CLTI）的关联研究

《Life》：Peripheral Arterial Disease: Erythrocyte Sedimentation Rate and Interleukin-6 as Markers of Disease Severity and Chronic Limb-Threatening Ischemia

　　

外周动脉疾病（PAD）是全身性动脉粥样硬化的一种表现，其中慢性炎症促进疾病严重程度。该回顾性研究纳入2019年在单中心因PAD接受动脉造影的患者。在238例动脉造影中，71例经血管造影确诊PAD患者的亚组可获得炎症及血液学生物标志物组合。研究人员比较了血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、红细胞沉降率（ESR）、白细胞计数（white blood cell count, WBC count）、血小板计数及尿酸在性别、年龄、糖尿病和肥胖亚组间的差异，分析其与Leriche–Fontaine分类疾病严重程度的相关性，并分析与慢性肢体威胁性缺血（CLTI；Fontaine III–IV期 vs. IIA–IIB期）的关联。ESR（r = 0.408，p = 0.001）和IL-6（r = 0.310，p = 0.009）与疾病严重程度显著相关，而TNF-α、白细胞计数、血小板计数及尿酸无显著相关。两种标志物对CLTI均显示适度但显著的区分能力（IL-6：曲线下面积（area under the curve, AUC） = 0.674，p = 0.012；ESR：AUC = 0.673，p = 0.021）。ESR和IL-6均与PAD严重程度相关，提示CLTI存在更明显全身炎症表型；其在血运重建后的预后价值需在更大规模前瞻性队列中评估。

论文解读：外周动脉疾病中红细胞沉降率与白细胞介素-6作为疾病严重程度及慢性肢体威胁性缺血标志物

研究背景方面，外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）是全身性动脉粥样硬化的常见表现，与功能受损、心血管发病和死亡相关。动脉粥样硬化日益被视为慢性炎症性疾病，内皮功能障碍、炎症细胞募集、细胞因子激活和血管重构参与斑块发生与进展。PAD中系统性炎症可能尤为重要，因为该病不仅与动脉粥样硬化性阻塞有关，还与内皮功能障碍、血管舒张受损、血栓形成和组织灌注降低有关。既往研究报道PAD患者循环炎症标志物升高，并与踝肱指数（ankle–brachial index, ABI）、功能受损和外周动脉粥样硬化范围相关。IL-6因在急性期反应及与内皮细胞和血管平滑肌细胞相互作用中的中心作用而受关注；ESR则是更传统、易获得的系统性炎症标志物。不过，间歇性跛行与慢性肢体威胁性缺血（chronic limb-threatening ischemia, CLTI）的区分主要依靠临床、血流动力学和影像评估，循环生物标志物并非诊断所必需。尚需回答的问题是，CLTI是否不仅代表更广泛的动脉阻塞，也代表更明显的系统性炎症表型。由于炎症已成为动脉粥样硬化的治疗靶点，并且能追踪已确诊PAD临床严重程度的标志物是后续预后评估的合理候选，研究人员因此评估循环炎症和血液学生物标志物与Leriche–Fontaine分类临床严重程度的关系，比较其在性别、年龄、糖尿病和肥胖亚组中的水平，并用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析量化其与CLTI的关联。

研究人员开展了一项单中心回顾性分析，纳入2019年1月1日至12月31日在Cluj-Napoca Rehabilitation Hospital介入心脏病学实验室因PAD接受诊断和/或治疗性外周动脉造影的患者。研究期间共完成238例外周动脉造影；炎症细胞因子组合因非 routine care 且成本较高，仅在研究方案内于2019年3月至6月检测71例，且不依赖临床分期或常规实验室结果。最终71例经血管造影确诊PAD且具有TNF-α和IL-6测量值的患者构成研究人群。纳入标准为年龄超过18岁，以及尽管最佳药物治疗仍有致残性间歇性跛行或CLTI；排除标准为急性肢体缺血、活动性感染、已知恶性肿瘤、系统性炎症或自身免疫病、前6周内手术或创伤。研究得出结论：ESR和IL-6均与PAD严重程度相关，提示CLTI存在更明显的系统性炎症表型；这些标志物并非被提议作为CLTI诊断试验，CLTI仍为临床诊断；鉴于样本量有限，结果具有假说生成性，需外部验证，且ESR和IL-6在血运重建后的预后价值应在更大规模、前瞻性、带临床随访的队列中评估。其意义在于为晚期PAD的炎症负担描述和后续预后研究提供线索，而非改变当前CLTI诊断路径。

为开展该研究，关键方法可概括如下（不超过250字）：研究为回顾性单中心设计，样本队列来自Cluj-Napoca Rehabilitation Hospital介入心脏病学实验室2019年全年行外周动脉造影者；238例中71例经血管造影确诊PAD并具备TNF-α、IL-6检测。收集人口学、心血管危险因素、Fontaine分期、ABI和治疗方式。检测血清TNF-α、IL-6、ESR、白细胞（white blood cell, WBC）计数、血小板计数和尿酸等。统计分析采用Shapiro–Wilk检验、独立样本t检验、Mann–Whitney U检验、Spearman秩相关、ROC曲线、Youden指数、非参数bootstrap和logistic回归；双侧p < 0.05为显著。高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）因变异度异常低而被排除。

研究结果部分保留原文小标题如下。3.1. Baseline Characteristics（基线特征）：研究纳入71例PAD患者，平均年龄65.8 ± 9.6岁，以男性为主（59.2%），63.4%居住于城市。心血管危险因素常见：吸烟64.8%、高血压73.2%、血脂异常57.7%、糖尿病39.4%、肥胖16.9%。疾病严重程度方面，Fontaine IIB期占49.3%，III期占23.9%，IV期占23.9%，IIA期占2.8%；合并III–IV期者34例（47.9%）符合CLTI定义。造影后45.1%接受经皮血运重建，29.6%接受外科血运重建，5.6%接受联合方式，18.3%保守治疗；球囊血管成形术（28.2%）较支架置入（21.1%）更常见。3.2. Biomarker Levels Across Clinical Subgroups（生物标志物在临床亚组中的水平）：比较TNF-α、IL-6、ESR、WBC计数、血小板计数和尿酸在性别、年龄、糖尿病和肥胖亚组中的差异。男性尿酸显著高于女性（6.46 [5.81–7.37] vs. 5.70 [4.68–7.02] mg/dL，p = 0.037）；65岁以下患者WBC计数显著高于65岁及以上者（9.57 ± 2.75 vs. 7.85 ± 2.32 ×10⁹/L，p = 0.009）；女性血小板计数呈非显著升高趋势（p = 0.058）。其他标志物在性别或年龄组间无显著差异；糖尿病与非糖尿病、肥胖与非肥胖患者之间任何标志物均无显著差异，但肥胖亚组较小（n = 12），比较可能统计效能不足。3.3. Association Between Biomarkers and Disease Severity（生物标志物与疾病严重程度的关系）：Spearman相关分析显示，ESR与PAD分期显著相关（r = 0.408，p = 0.001），IL-6亦显著相关（r = 0.310，p = 0.009）；两者随分期增加而升高，ESR梯度最明显。TNF-α、WBC计数、血小板计数和尿酸与疾病分期无显著相关。进一步以ROC分析评估ESR和IL-6与CLTI（Fontaine III–IV期，n = 34）相对于较轻疾病（IIA–IIB期，n = 37）的关联。IL-6显示适度但显著的区分能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.674（95% CI：0.538–0.798，p = 0.012），最佳截断值为6.7 pg/mL，灵敏度62%，特异度73%。ESR总体表现相当（AUC = 0.673，95% CI：0.515–0.803，p = 0.021），但灵敏度/特异度特征明显不同：最佳截断值50.0 mm/h时，灵敏度35%，特异度94%。因此，显著升高的ESR主要局限于CLTI患者，而较高IL-6值分布于更大比例CLTI患者。由于事件数中等（n = 34），这些截断值应视为探索性，需外部验证。3.4. Inter-Marker Correlations（标志物间相关性）：计算所有炎症和血液学参数之间的两两Spearman相关。总体上相关性弱至中等，提示多数标志物大体相互独立。最强关联见于WBC计数与血小板计数（r = 0.49，p < 0.05），以及WBC计数与ESR（r = 0.35，p < 0.05），符合其共同参与急性炎症/血液学反应。值得注意的是，ESR与IL-6仅弱相关（r = 0.10），提示二者捕捉PAD严重程度相关炎症过程的不同且互补方面。

讨论部分总结：主要发现为，在71例经血管造影确诊PAD并接受外周动脉造影的患者中，ESR和IL-6与Leriche–Fontaine分类疾病严重程度显著相关，而TNF-α、WBC计数、血小板计数和尿酸不相关；ROC分析显示IL-6和ESR对CLTI具有相当但适度的区分能力，AUC分别为0.674和0.673，且灵敏度/特异度特征差异明显；按性别、年龄、糖尿病和肥胖的亚组比较仅发现男性尿酸更高、年轻患者WBC计数更高。关于炎症与PAD严重程度，研究人员认为该结果与系统性炎症激活在PAD中呈分级而非均匀分布的文献一致，并倾向集中于特定急性期通路，而非同等影响所有循环标志物；这与动脉粥样硬化作为血管壁慢性炎症性疾病的概念框架一致。InCHIANTI人群研究、ünlü et al.、Ceasovschih et al.等报道炎症和止血标志物与PAD及ABI相关；本研究将这一模式延伸至已诊断PAD人群内部的严重程度梯度。本队列中ESR和IL-6未与ABI显著相关，但ABI在晚期PAD中因胫动脉不可压缩而解释受限，且ABI仅在62例中可用。关于IL-6，其与Fontaine分期相关并显示对CLTI的适度诊断表现；Danielsson et al.曾报道IL-6在重症肢体缺血而非较轻间歇性跛行中升高；Signorelli et al.也报道PAD患者静息IL-6较高；Fiotti et al.早期小样本未发现IL-6与PAD存在显著关联，可能反映样本量小；Edinburgh Artery Study中IL-6在校正传统心血管危险因素后失去显著性，而本队列IL-6在CLTI中仍显著，提示当结局涵盖III–IV期全谱时其区分价值可能更明显。关于ESR，其为所有标志物中与疾病分期相关性最强者，对CLTI的AUC为0.673；若CLTI仅限Fontaine IV期，事后比较AUC达0.841，提示ESR显著升高在疾病最晚期最明显；ESR > 50 mm/h几乎仅见于CLTI患者（特异度94%），但仅约三分之一患者超过该阈值（灵敏度35%）。关于TNF-α，本队列未发现其与Fontaine分期或CLTI显著相关，TNF-α的阴性结果仅部分与既往文献一致，可能解释包括采样时机、检测灵敏度与校准范围及人群差异。关于炎症与血液学标志物，WBC计数与血小板计数和ESR相关，但与IL-6和TNF-α仅弱相关，提示细胞因子驱动和细胞成分分支虽生物学相关，但未必在个体患者中平行变化；年轻患者WBC更高，男性尿酸更高；糖尿病和肥胖亚组小，分析可能效能不足。标志物间相关性总体弱至中等，支持使用多标志物组合而非依赖单一标志物。临床意义方面，研究结果不支持将ESR或IL-6用于CLTI诊断，CLTI仍基于症状、血流动力学测量和影像的临床诊断；但这些结果提示CLTI患者较致残性跛行患者具有更高系统性炎症负担，且该梯度由两个大体独立的标志物反映；ROC推导阈值应解释为在本队列中描述该关联幅度，其临床相关性，尤其血运重建前ESR或IL-6是否预测肢体结局、最高炎症负担患者是否可受益于抗炎策略，仍需前瞻性结局研究确定。研究人员还考虑CLTI临床异质性，提到CLIMATE意大利注册研究纳入2399例CLTI患者，来自36个血管中心，年龄超过75岁、肾病、冠心病以及干性或湿性坏疽/感染为1年死亡的独立预测因素；其中肾功能障碍、组织丢失和感染也影响循环炎症标志物，因此炎症生物标志物应与已确立的临床和系统性危险因素一同解释。关于ESR和IL-6的非动脉粥样硬化决定因素，二者均为非特异性炎症标志物；Fontaine IV期包括缺血性溃疡和坏疽，常伴局部感染，可直接升高ESR和IL-6；吸烟、慢性肾病、他汀和其他心血管药物、年龄、性别、贫血及伴随炎症或肿瘤性疾病均可影响。优势包括高容量介入中心、两名经验超过15年的术者、经血管造影确诊且多标志物同时评估；局限包括回顾性设计、样本量有限（n = 71）、单中心、无外部验证、CLTI用Fontaine III–IV期近似而非更细化的WIfI或Rutherford分类、选择偏倚、未分析随访结局、治疗异质、潜在混杂未调整、ROC截断值在同一样本推导和评价而可能偏乐观。未来展望包括：在前瞻性队列中确定术前ESR和IL-6是否预测重大不良肢体事件、截肢和重复血运重建；开展多中心大队列外部验证截断值；评估联合ESR和IL-6或扩展至neopterin、cystatin C、β₂-Microglobulin等标志物是否改善CLTI区分。

研究结论翻译：在该接受外周动脉造影的PAD患者队列中，ESR和IL-6均与疾病严重程度显著相关，并在慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者中更高，提示晚期疾病存在更明显的系统性炎症表型。这些标志物并非作为CLTI诊断试验提出，CLTI仍为临床诊断。鉴于样本量有限，这些发现具有假说生成性，需外部验证；ESR和IL-6在血运重建后的预后价值应在具有临床随访的更大规模前瞻性队列中评估。