肝移植受者晚期实体恶性肿瘤的免疫治疗：三例帕博利珠单抗病例系列研究

《Current Oncology》：Immunotherapy in Liver Transplant Recipients with Advanced Solid Malignancies: A Three-Patient Case Series

　　

中文摘要翻译 免疫检查点抑制剂（ICIs）可产生持久的肿瘤应答，但在肝移植（LT）后很少使用，因其可能诱发移植肝排斥反应。研究人员描述了3例接受帕博利珠单抗治疗晚期肺癌或皮肤癌的肝移植受者。抗肿瘤结局从疾病稳定到持久的部分缓解以及接近完全的临床和影像学缓解不等。2例患者未出现临床或生化证据的排斥反应，第3例患者在肝功能检测出现异常时，肝活检排除了排斥反应。这些发现并不能确证治疗的安全性，因为3例患者均经过高度筛选，其中2例在移植后超过15年才开始免疫治疗。因此，治疗决策应个体化制定，并由肿瘤科与移植团队联合进行，同时密切监测移植物功能并及时调查异常情况。

论文解读

一、研究背景与目的

肝移植为终末期肝病及部分恶性肿瘤患者提供了长期生存的可能。随着生存期延长，移植受者中新发恶性肿瘤的发生率显著高于普通人群，约为后者的2至5倍，其中非肝细胞癌（non-HCC）实体恶性肿瘤正成为日益严峻的临床挑战。移植受者的恶性肿瘤管理尤为复杂，因为长期免疫抑制在维持移植物耐受的同时，也损害了机体的肿瘤免疫监视功能。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过恢复抗肿瘤免疫，已革新了多种晚期恶性肿瘤的治疗格局，但其在肝移植受者中的应用仍存争议，核心顾虑在于免疫激活可能诱发移植物排斥反应。既往研究显示，实体器官移植受者接受ICI治疗后的总体排斥率为36.2%，而近期一项采用标准化免疫抑制方案的前瞻性多中心研究在严格筛选的肝移植受者中报告排斥率约为5%。然而，现有证据仍然稀疏、异质且多为回顾性，缺乏关于患者筛选、治疗时机、免疫抑制策略及长期移植物与肿瘤结局的标准化指导，尤其在非肝细胞癌恶性肿瘤领域证据更为匮乏。为此，研究人员报告了麦吉尔大学健康中心（MUHC）3例接受帕博利珠单抗治疗的晚期非肝细胞癌恶性肿瘤肝移植受者的详细纵向临床经验，旨在展示个体化风险-获益评估在临床决策中的具体实践。

二、研究方法概述

该研究为回顾性病例系列报告，病例来源于麦吉尔大学健康中心肿瘤科与多器官移植项目的治疗医师回忆筛选，而非注册登记或数据库系统筛查。纳入标准为成年肝移植受者，患有晚期非肝细胞癌实体恶性肿瘤，于2020年5月至2025年1月期间接受至少一剂ICI治疗，并具有截至2026年1月31日预设截止日的完整纵向肿瘤学与移植记录。数据从电子病历中提取，包括临床记录、治疗记录、影像学、病理学、实验室结果及免疫抑制治疗史。最佳肿瘤应答基于常规临床影像和检查评估，未进行正式的RECIST 1.1裁定。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）自首次ICI给药起计算。移植物损伤在出现新的肝功能异常或其他临床发现时被怀疑，排斥反应仅在移植物活检获得组织学支持时被确认。该系列遵循CARE病例报告指南报告。

三、研究结果

2.1 病例1：PD-L1阴性非小细胞肺癌的有限获益

患者为70余岁女性，因代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所致失代偿期肝硬化接受原位肝移植，维持他克莫司单药治疗。移植后约14年出现左肺上叶低分化非小细胞肺癌（NSCLC）局部复发，PD-L1表达为0%。约16年后出现多发骨骼及肝脏转移。一线治疗采用卡铂、培美曲塞联合帕博利珠单抗，最佳应答为疾病稳定，共接受11个周期（约7个月）后出现肝脏转移进展。整个过程中移植物功能保持稳定，无临床或生化排斥证据。

2.2 病例2：PD-L1高表达非小细胞肺癌的持久缓解

患者为70余岁男性，因原发性胆汁性肝硬化接受原位肝移植，约17年后诊断为转移性NSCLC，PD-L1表达为80%，并检测到KRAS G12C突变。接受卡铂、培美曲塞联合帕博利珠单抗治疗，同时由多学科团队调整免疫抑制方案：初始暂停霉酚酸酯（MMF），降低环孢素剂量，后重新引入低剂量MMF。4个周期后确认部分缓解。治疗期间发生肾功能衰竭，暂停培美曲塞和帕博利珠单抗，肾功能恢复后仅恢复帕博利珠单抗单药治疗。患者共完成25个周期帕博利珠单抗，约6个月后移植团队加用西罗莫司。自ICI启动至进展时间约36个月，随后出现上腔静脉综合征，接受姑息放疗并恢复帕博利珠单抗10个周期，累计35个周期。后续疾病再次进展时，尝试卡铂、培美曲塞联合帕博利珠单抗再挑战，但仅1个周期后患者呼吸状况迅速恶化，转为舒适护理后死亡。全程无临床或生化排斥证据。

2.3 病例3：转移性皮肤鳞状细胞癌的近完全缓解与活检指导的再治疗

患者为60余岁男性，因MASH接受原位肝移植，约2年后开始出现多发性皮肤鳞状细胞癌（cSCC），约6年后进展为晚期不可切除cSCC并广泛转移。免疫抑制方案由他克莫司转换为西罗莫司，并联合泼尼松逐渐减量方案。帕利珠单抗以4 mg/kg每6周一次启动。约2个月后PET/CT显示近完全代谢缓解。因显著肿瘤应答暂停帕利珠单抗，随后CRP升至450 mg/L，肝功能指标出现波动，ALT峰值达95 U/L，临床怀疑免疫介导的肝毒性或排斥反应。肝活检显示门管区和肝小叶轻度局灶性淋巴细胞浸润及Kupffer细胞内轻度铁沉积，无组织学排斥证据。活检后约10天实验室指标改善，支持帕利珠单抗再挑战。约6个月时PET/CT显示疾病复发，接受头皮及T7姑息放疗，并恢复帕利珠单抗治疗。截至数据截止日，患者存活并已完成7个周期帕利珠单抗，移植物功能保持稳定。

四、讨论与结论

讨论部分总结

三例病例提供了互补而非可互换的临床观察。病例1为PD-L1阴性NSCLC，获益有限；病例2为PD-L1高表达NSCLC，获得持久部分缓解；病例3为转移性cSCC，获得近完全缓解。这些对比性结局提示，肿瘤特异性预期获益仍是治疗选择的核心考量。尽管三例均未观察到临床或生化排斥证据，但研究人员明确指出，这不能解读为帕利珠单抗在肝移植后是安全的，因为现有文献中排斥率在不同队列间差异显著，且排斥可能导致不可逆的移植物丢失甚至死亡。病例3中，肝活检在鉴别疑似免疫相关损伤与排斥反应中发挥了关键作用，防止了无组织学支持的排斥诊断，并支持了治疗再挑战。关于移植后ICI使用的现有证据仍不足以确定单一可操作的排斥风险估计值，移植后时间长短并不能消除排斥风险，钙调神经磷酸酶抑制剂或mTOR抑制剂的使用可能调节风险，但均未经前瞻性验证。研究人员强调，区分排斥反应与其他移植物功能障碍原因仍是核心临床挑战，当生化异常提示移植物损伤时，移植物活检仍是确认或排除排斥的关键手段。

结论翻译

肝移植不应被视为ICI治疗的绝对禁忌，但其使用应保持例外性、个体化和多学科协作。在本系列中，帕利珠单抗产生了从疾病稳定到持久部分缓解及近完全缓解的结局，病例1和2未观察到临床或生化排斥证据，病例3无组织学排斥；然而，未进行活检时不能排除亚临床排斥。这些病例展示了个体化风险-获益决策过程，但不能确立ICI治疗的安全性、定义安全的免疫抑制方案或识别排斥风险可接受的低风险患者。治疗决策应由相对于替代方案的预期肿瘤特异性获益驱动，同时整合移植物病史、免疫抑制策略、患者对移植物丢失风险的接受度、密切的生化监测以及对不明原因移植物功能障碍的及时活检。在获得经过验证的排斥预测因子之前，这种风险适应性框架比常规排除或广泛采用更为合理。