《Current Oncology》：MRI-Based Radiomics Model for Pretreatment Prediction of Pathological Lymph Node Metastasis in Neuroendocrine Carcinoma of the Cervix: Dual-Center Development and External Validation
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目的：开发并外部验证基于MRI的影像组学及临床-影像组学模型，用于预测宫颈神经内分泌癌（NECC）的病理淋巴结转移（LNM）。方法：这项回顾性双中心研究纳入133例患者，均接受治疗前盆腔MRI及病理淋巴结评估：其中93例用于模型开发，40例用于外部验证。从T2
目的：开发并外部验证基于MRI的影像组学及临床-影像组学模型，用于预测宫颈神经内分泌癌（NECC）的病理淋巴结转移（LNM）。方法：这项回顾性双中心研究纳入133例患者，均接受治疗前盆腔MRI及病理淋巴结评估：其中93例用于模型开发，40例用于外部验证。从T2加权成像、弥散加权成像及对比增强T1加权成像中提取瘤内和瘤周影像组学特征。采用分层嵌套五折交叉验证评估完整的修正筛选流程。对锁定模型进行判别能力、校准度及探索性净获益评估，并以常规MRI淋巴结评估作为对照。结果：133例患者中54例（40.6%）存在病理LNM。所选择的单纯影像组学K最近邻（KNN）模型外部验证AUC为0.783（95%CI，0.630至0.935），准确度为0.800，敏感度为0.813，特异度为0.792。完整筛选流程的折外AUC为0.731。临床/MRI模型外部AUC为0.727，临床-影像组学模型外部AUC为0.767；两种融合模型与临床/MRI对照相比均无显著差异。常规MRI敏感度为0.563，与所选择模型的配对差异无统计学意义（p = 0.125）。外部校准不完善（Brier评分为0.186；斜率0.672）。结论：MRI影像组学对NECC病理LNM显示出中等的外部判别能力。加入临床变量未显示额外获益。临床应用前需进行多中心验证、重新校准及临床影响评估。
一、研究背景与问题
宫颈神经内分泌癌（NECC）是一种罕见但高度侵袭性的宫颈恶性肿瘤，主要包括小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。与肺小细胞癌类似，NECC表现出快速增殖及早期血行和淋巴转移的生物学特征。多数患者就诊时已出现区域淋巴结受累、远处转移或两者并存。与鳞状细胞癌或腺癌相比，NECC在各分期下的预后均显著较差。目前相关证据主要来自回顾性队列和专家共识，治疗策略通常为全身化疗联合根治性局部治疗。
淋巴结转移（LNM）在NECC中具有重要的预后和治疗指导意义，与复发风险增加密切相关。2018年国际妇产科联盟（FIGO）分期系统将盆腔和腹主动脉旁淋巴结转移分别归为IIIC1期和IIIC2期，后缀“r”和“p”分别表示基于影像学和病理学的分期归属。淋巴结状态可能影响淋巴结评估范围和放疗计划设计。
盆腔磁共振成像（MRI）凭借其高软组织分辨率和多参数成像能力，广泛用于宫颈癌分期。然而，常规淋巴结评估依赖于短轴径、形态、边缘和坏死等形态学特征，这些特征对微转移的敏感性有限，难以可靠区分反应性增生与转移。荟萃分析报告MRI对淋巴结转移的敏感性约为0.58。氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PET/CT）可能提高诊断效能，但在部分机构可及性受限，且小体积病灶仍难以检出。前哨淋巴结定位在常见宫颈癌组织学类型的特定患者中减少了手术并发症，但其在NECC中的作用尚不明确。
MRI影像组学可量化超出视觉评估范围的影像特征，已被研究用于宫颈癌术前LNM预测。系统综述和荟萃分析评估了基于MRI的影像组学及其他影像人工智能方法在此领域的诊断性能。部分研究将影像组学特征与临床变量相结合以改善治疗前风险评估。然而，大多数研究针对鳞状细胞癌和腺癌，其结论不能直接推广至转移行为和治疗方法均不同的NECC。基于此，研究人员开展了这项双中心研究，旨在开发并外部验证基于治疗前MRI的影像组学及临床-影像组学模型，用于预测未经治疗的NECC患者的病理LNM。
二、研究内容与主要结论
研究人员回顾性纳入两家医院的133例NECC患者，其中93例来自福建医科大学附属肿瘤医院（中心1）作为开发队列，40例来自福建省立医院（中心2）作为外部验证队列。研究从T2加权成像（T2WI）、弥散加权成像（DWI）和对比增强T1加权成像（T1WI-CE）中提取瘤内和瘤周影像组学特征，构建单纯影像组学模型和结合临床变量的临床-影像组学模型，并以常规MRI淋巴结评估作为临床对照。
研究结果显示，所选择的单纯影像组学K最近邻（KNN）模型结合了瘤内T1WI-CE评分（Rad-score_Tumor）和3mm瘤周T1WI-CE+DWI评分（Rad-score_Peritumor），其外部验证AUC为0.783（95%CI，0.630至0.935），准确度为0.800，敏感度为0.813，特异度为0.792。临床/MRI模型外部AUC为0.727，临床-影像组学模型外部AUC为0.767，两种融合模型与临床/MRI对照相比均无显著差异。常规MRI敏感度为0.563，与所选择模型的配对差异无统计学意义（p = 0.125）。外部校准不完善（Brier评分为0.186；斜率0.672）。在探索性影像-转录组关联分析中，基于八例配对肿瘤样本的单核RNA测序（snRNA-seq）未发现经多重检验校正后仍显著的影像组学评分与转录程序之间的关联。
该研究的意义在于首次针对NECC这一罕见且侵袭性强的宫颈癌亚型，系统评估了基于MRI的影像组学模型在外部验证队列中预测病理LNM的效能。虽然模型表现出中等的外部判别能力，但研究结果强调，在将此类模型应用于临床前仍需更大规模的多中心验证、概率重新校准以及临床影响评估。
三、关键技术与方法
研究采用的主要技术方法包括：回顾性双中心队列设计（开发队列93例，外部验证队列40例）；从常规多参数盆腔MRI（T2WI、DWI、T1WI-CE）中提取瘤内及3mm/5mm瘤周影像组学特征；采用分层嵌套五折交叉验证进行特征筛选（包括ICC一致性筛选、Spearman相关过滤、递归特征消除（RFE）和LASSO回归）和八种分类器（如逻辑回归、支持向量机（SVM）、K最近邻（KNN）等）的超参数调优；最终模型在全部93例开发患者上重新拟合后锁定，并在40例外部患者上进行独立验证，评估指标包括AUC、校准曲线、Brier评分和决策曲线分析；另对八例配对石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本进行单核RNA测序（snRNA-seq）探索影像组学评分与肿瘤微环境转录程序的关联。
四、研究结果
3.1 患者特征
共评估189例病理确诊宫颈神经内分泌肿瘤患者，排除56例后，133例NECC患者纳入分析，其中开发队列93例、外部验证队列40例。病理LNM在133例中占54例（40.6%），开发队列为38/93（40.9%），外部验证队列为16/40（40.0%）。小细胞神经内分泌癌占133例中的126例（94.7%），活检报告混合组织学类型者48例（36.1%）。
3.2 临床/MRI模型
临床/MRI模型纳入MRI评估的子宫体受累、最大肿瘤直径和FIGO 2009分期，其表观开发AUC为0.749，外部验证AUC为0.727（95%CI，0.561至0.893）。
3.3 瘤内与瘤周影像组学特征
瘤内T1WI-CE影像组学特征保留7个特征，采用Sigmoid核SVM分类器，表观开发AUC为0.859，外部验证AUC为0.732（95%CI，0.572至0.892）。3mm瘤周T1WI-CE+DWI特征保留4个特征，采用17个均匀加权近邻的KNN分类器，表观开发AUC为0.862，外部AUC为0.807（95%CI，0.668至0.946），为数值最高的外部AUC。
3.4 单纯影像组学与临床-影像组学模型
所选单纯影像组学模型结合两个区域Rad-score，采用15个均匀加权近邻的KNN分类器，表观开发AUC为0.876，外部AUC为0.783（95%CI，0.630至0.935）。外部准确度、敏感度和特异度分别为0.800、0.813和0.792。临床-影像组学模型结合两个Rad-score与七个临床变量，采用KNN分类器，表观开发AUC为0.867，外部AUC为0.767（95%CI，0.619至0.915）。所有10项配对外部AUC比较经Holm校正后均无显著差异。在外部系统淋巴结清扫亚组（29例）中，单纯影像组学模型的敏感度和特异度分别为75.0%（6/8）和76.2%（16/21），常规MRI分别为37.5%（3/8）和81.0%（17/21）。
3.5 校准、临床效用与模型可解释性
外部验证中，单纯影像组学模型Brier评分为0.186（95%CI，0.110至0.279），校准截距为?0.346（?1.183至0.511），斜率为0.672（0.228至1.478），校准不完善且估计不确定。外部决策曲线分析显示，在0.20、0.30和0.40阈值下，单纯影像组学模型比治疗全部和治疗均不策略具有更高净获益。基于SHAP（SHapley Additive exPlanations）的可解释性分析显示，Rad-score_Peritumor的平均绝对SHAP贡献（0.175）大于Rad-score_Tumor（0.127），但该排序仅描述模型预测行为，不代表生物学重要性或因果关系。
3.6 探索性影像-转录组关联分析
匹配的snRNA-seq亚组包括5例有LNM和3例无LNM的患者。86项细胞比例相关性均未达到未校正精确p < 0.05，没有任何符合条件的细胞比例或通路关联在Benjamini–Hochberg校正后存活（q < 0.05）。这些结果不能建立生物学机制或LNM组间的转录差异。
五、讨论与结论
研究讨论强调，NECC具有早期淋巴和血行播散的特征，常规MRI对淋巴结转移的敏感性有限。本研究中，单纯影像组学模型的外部判别能力为中等水平，与临床/MRI模型无显著差异，加入临床变量未显示进一步改善。外部校准不完善，决策曲线分析仅在特定阈值下显示潜在净获益。瘤周影像组学特征的增量价值尚不确定，MRI定义的3mm环形区域不能直接等同于组织学浸润前沿。此前其他宫颈癌组织学类型中报道的瘤周特征价值可能不能直接推广至NECC。
研究局限性包括：回顾性设计、NECC罕见导致样本量有限（外部队列仅40例）；选择性淋巴结取样或切除无法排除未取样淋巴结中存在的转移，可能造成分类错误；图像质量排除比例在中心2较高（21.7%）；扫描仪、场强和采集协议变异可能影响特征稳定性；影像组学特征的生物学基础未得到验证；探索性转录组分析仅含八例肿瘤。摄像机决策曲线分析评估了模型在外部验证队列中的表现，但不代表已确立的临床获益。
研究结论：在这项双中心NECC队列中，所选单纯影像组学模型结合了瘤内T1WI-CE和3mm瘤周T1WI-CE+DWI评分，在外部验证中心表现出中等的判别能力。加入临床变量未显示出外部判别能力的进一步改善，校准仍不完善。在确定该模型能否提供超出常规淋巴结评估的临床有效信息之前，需要更大规模的多中心队列和前瞻性研究。
