[177Lu]Lu-PSMA-617在转移性激素敏感性前列腺癌中的应用：PSMAddition试验证据与治疗序贯考量

《Current Oncology》：[177Lu]Lu-PSMA-617 in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Evidence from PSMAddition and Considerations for Treatment Sequencing

　　

将[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617引入转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）引发了关于患者选择和治疗序贯的问题。本非系统性叙述性综述考察了PSMAddition试验以及替代治疗、前列腺特异性膜抗原（PSMA）影像学、安全性和后续治疗方面的证据。在同行评审分析中（数据截止日期为2025年1月13日），在雄激素剥夺治疗（ADT）和研究者在选的雄激素受体通路抑制剂（ARPI）基础上加用放射配体治疗改善了影像学无进展生存期（风险比0.72；95%置信区间0.58–0.90）。总生存期数据尚不成熟，未达到预设的期中显著性阈值（风险比0.84；95%置信区间0.63–1.13）。随后一项未经同行评审的申办方更新支持了影像学结果，但更新分析未控制I型错误，总生存期仍不成熟。放射配体强化治疗增加了≥3级不良事件（51%对比43%）。预设的复合生活质量与疼痛终点未显示统计学显著差异，但其解释受到纳入进展或死亡的限制。对照组在进展后接受交叉治疗是可选的。直接的mHSPC证据与作为背景的去势抵抗性证据有所区分。尚未确立更优的激素联合药物，也未确立其优于含多西他赛的三联疗法。一个非规定性的五领域框架整合了靶点表达、疾病特征、患者体能、后续治疗选择和可及性，以支持多学科评估。

**1. 引言**

引言指出将[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617加入既定激素治疗提出了实际问题：哪些患者应早期接受放射配体治疗，以及如何与其他有效治疗配合。美国食品药品监督管理局（FDA）于2026年7月31日批准其与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）联合用于PSMA阳性转移性雄激素通路调节初治或敏感型前列腺癌（mAPMN/S）。综述使用mHSPC和mCRPC术语。VISION试验确立了其在mCRPC中的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）获益，PSMAfore扩展至紫杉烷初治mCRPC，TheraP比较了其与卡巴他赛，ENZA-p评估了其与恩杂鲁胺的联合，UpFrontPSMA评估了在新发高瘤负荷mHSPC中的序贯使用，BULLSEYE评估了寡转移激素敏感性疾病中的反应适应性治疗。在晚期mCRPC中，治疗选择受既往治疗、残余靶点表达、累积毒性和疾病控制需求影响；在mHSPC中，患者可能存活多年并有多种强化选择，需权衡早期疾病控制与治疗耐受性、替代方案、累积器官暴露及进展后所需治疗。PSMA正电子发射断层扫描（PET）是资格评估的核心，但阳性扫描不能确定绝对获益或最佳时机。

**叙事综述方法**

本文采用临床聚焦的非系统性叙述性综述方法，整合已发表证据与专家临床解读。PubMed是唯一书目数据库，并补充了会议摘要、监管文件和申办方报告等。证据选择依据其与PSMAddition、PSMA靶向放射配体治疗、影像学选择、安全性、剂量测定和治疗序贯的临床相关性。优先考虑mHSPC中的关键随机试验和前瞻性研究，去势抵抗性证据用于背景解读。文献检索由两位作者完成，无预先设定的系统性方案，检索日期未记录，针对性验证于2026年10月11日完成。

**2. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在转移性激素敏感性前列腺癌中的临床证据**

**2.1. PSMAddition设计与疗效**

PSMAddition是一项国际、随机、开放标签III期试验，在20个国家169个中心进行，随机分配1144例PSMA阳性mHSPC男性，50%为新发转移，68%为高瘤负荷。患者为转移性疾病未经治疗或极少治疗，允许入组前接受≤45天ADT、ARPI或两者。两组均接受ADT加研究者在选ARPI，联合或不联合[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（7.4 GBq±10%，每6周一次，最多6次）。入选需常规影像学有转移灶且至少一个病灶中心阅片[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11摄取高于正常肝脏；仅PSMA PET发现而常规影像学阴性的转移不适用。主要终点为中心评估的rPFS，定义为PCWG3修正RECIST 1.1进展或死亡。同行评审分析的数据截止日期为2025年1月13日，随机化至截止中位时间23.6个月，rPFS中位随访19.6个月。放射配体强化组139/572例和对照组172/572例发生影像学进展或死亡，风险比（HR）为0.72（95%置信区间[CI]0.58–0.90；单侧p=0.0021），两组中位rPFS均未达到。OS不成熟，未达到预设期中显著性阈值（HR 0.84；95%CI 0.63–1.13）。一项未经同行评审的申办方分析使用2026年3月17日截止，中位随访37.7个月，报告HR分别为0.67（0.55–0.82）和0.80（0.63–1.01），但未控制I型错误，OS仍为期中结果。两组中位rPFS未达到，无法估计中位差异；粗略事件比例为24.3%对30.1%，差异5.8个百分点。次要终点包括延迟前列腺特异性抗原（PSA）进展（HR 0.42；0.30–0.59）和延迟去势抵抗（HR 0.70；0.58–0.84）。对照组在中心确认影像学进展后可选交叉接受放射配体治疗，并非强制；意向性治疗分析估计策略分配的效应。截至2025年1月13日，91/572名对照组患者交叉（15.9%），对应91/152例确认进展者（59.9%）。申办方报告在2026年3月17日截止时交叉比例为21%。这些比例不能用于推断跨试验的最佳序贯。

**2.2. 患者报告结局、安全性和亚组分析**

预设的至恶化时间复合终点将临床意义评分恶化、临床进展或死亡结合；排除进展和死亡的非复合分析为事后分析。FACT-P总分HR 1.14（0.98–1.33），EQ-5D-5L效用评分HR 1.13（0.97–1.31），BPI-SF疼痛强度HR 1.02（0.87–1.18）。HR>1表示放射配体强化组的复合恶化风险更高，而非生活质量改善；所有置信区间包含1，既未证明等效也未证明无危害。预设纵向分析显示FACT-P评分在治疗期间恶化更明显，而EQ-5D-5L和疼痛特征大致相似。至首次症状性骨骼事件或死亡时间无显著差异（HR 0.89；0.62–1.26）。安全性方面，任意原因≥3级不良事件发生率放射配体组286/564（51%）对比对照组243/565（43%）；严重不良事件分别为32%和29%。口干最常见（46%对4%），均为1-2级且无严重病例。≥3级血细胞减少为14.4%对5.0%，因不良事件停用任何研究治疗为16.1%对9.0%。会议报告的亚组分析显示疾病体积和新发对比复发转移类别的rPFS HR大致相似，但置信区间较宽，非显著交互作用不确立相等获益。

**2.3. 其他前瞻性放射配体试验的语境**

VISION在重度预处理PSMA阳性mCRPC中显示生存获益，PSMAfore在紫杉烷化疗前改善rPFS。PSMAfore最终分析中位OS为24.48对23.13个月（HR 0.91；0.72–1.14），逆概率删失分析估计HR 0.59（0.38–0.91），差异说明了交叉暴露的重要性。PSMAfore还报告了较ARPI更换更有利的患者报告结局。ENZA-p评估恩杂鲁胺联合适应性[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，中位PSA无进展生存期13.0对7.8个月（HR 0.43；0.29–0.63），后续随访报告中位OS 34对26个月（HR 0.55；0.36–0.84）。UpFrontPSMA测试两次7.5 GBq给药后多西他赛，48周PSA不可检测率41%对16%（比值比3.88；1.61–9.38），OS无差异。BULLSEYE纳入PSA倍增时间<6个月的复发PSMA表达寡转移激素敏感性疾病，符合方案中位无进展生存期25对5个月（HR 0.07；0.03–0.17），对照为主动监测伴延迟ADT。CONSOLIDATE评估多西他赛和ADT后残余PSMA阳性疾病的巩固治疗，6个月PSA≤0.2 ng/mL率为60%对13%（风险比4.5；1.2–17.4）。这些试验在人群、对照、影像标准和方案上不同，限制了向激素敏感状态的转化。

**3. 在当代mHSPC治疗策略中的定位**

**3.1. 雄激素受体通路抑制剂的选择**

PSMAddition中研究者根据当地授权选择ARPI。在治疗人群表中（n=1129），初始ARPI最常为阿比特龙（37.6%），其次阿帕鲁胺（32.9%）和恩杂鲁胺（22.1%）。试验未设计或足以比较联合伙伴，因此支持ADT加研究者在选ARPI基础上的放射配体强化，而非与特定ARPI的独特验证组合。允许一次ARPI更换而无进展，在放射配体安全组和对照组分别为9.2%和10.3%。ENZA-p支持恩杂鲁胺联合[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在其研究人群中。ARPI选择还取决于既往暴露、心血管和代谢风险、跌倒或癫痫、药物相互作用、糖皮质激素需求、认知、依从性、成本和可及性。一项回顾性队列未显示mCRPC中伴随ARPI与改善OS相关（HR 1.03；0.68–1.55）。

**3.2. 与既定双联和双联三联策略的关系**

mHSPC中强化治疗已确立。随机试验证明了加用恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、阿比特龙或达罗鲁胺的获益；多西他赛在高瘤负荷疾病中显示早期信号；ARASENS和PEACE-1确立了多西他赛三联策略的生存获益。PSMAddition未直接比较放射配体强化与含多西他赛三联疗法，也未测试其在每种ARPI双联上的增量价值。68%高瘤负荷和50%新发转移的参与者也可能适合多西他赛三联。试验确立了相对于ADT–ARPI骨干的获益，而非相对于既定三联的相对获益。治疗选择仍个体化，考虑疾病速度、症状、分布、化疗体能、预期毒性、患者偏好和可及性。放射配体疗程有限，但患者继续ADT和ARPI，因此实际负担包括额外就诊、实验室监测、不良事件和放射防护，而非替代每日激素治疗。

**4. PSMA PET选择标准和影像学考虑**

**4.1. 试验特异性PSMA PET标准**

PSMA PET改变了高风险和转移性前列腺癌的分期。在proPSMA中，PSMA PET/CT比常规影像更准确。主要放射配体试验使用不同的PSMA阳性定义：VISION要求至少一个病灶摄取视觉高于肝脏；TheraP使用更高定量阈值和FDG PET排除代谢活跃的PSMA阴性病灶；PSMAfore使用肝脏参考中心评估；ENZA-p和UpFrontPSMA应用更高摄取阈值；PSMAddition要求常规影像转移且至少一个病灶[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11摄取高于正常肝脏，排除所有肝转移为PSMA阴性的患者，不要求FDG PET。1420名接受PSMA PET/CT的患者中1232名（86.8%）被中心判定阳性。PSMAddition对常规影像转移的要求限制了对仅PSMA PET疾病的推断。肝脏参考视觉阈值不应自动假设跨示踪剂等效。

**4.2. 摄取、肿瘤体积和异质性**

阳性扫描可代表显著不同的疾病模式。摄取强度可能影响肿瘤吸收剂量，但随病变、扫描仪校准、重建、计时、示踪剂和部分体积效应变化。总PSMA阳性肿瘤体积区分少数高摄取病灶与广泛靶表达疾病。病灶水平异质性可识别尽管整体阳性但可能接受较少辐射的部位。mCRPC中的生物标志物分析：TheraP预设分析显示基线PSMA平均标准化摄取值（SUV_mean）≥10的患者中，PSA50的优势比（OR）为12.19（3.42–58.76），低于切点者为2.22（1.11–4.51）；高FDG代谢肿瘤体积与较低反应相关。ENZA-p亚组研究中，基线PSMA总肿瘤体积对OS有预后作用并修饰治疗效应（交互p=0.0078），而SUV_mean未修饰（p=0.88）。VISION探索性分析中，全身肿瘤SUV_mean与疗效最相关，但最低四分位数的置信区间包含1。这些分析在终点、对照和统计方法上不同，不能互换为生物标志物验证。预后与预测信息的区别很重要。尚无定量PSMA PET阈值、肿瘤体积切点或异质性指标被验证可在常规mHSPC实践中补充PSMAddition资格标准。

**4.3. FDG不一致性和解剖学风险**

TheraP因代谢活跃的靶点贫乏病灶可能接受不足辐射而排除FDG阳性/PSMA阴性疾病。在mHSPC中不一致性的流行和重要性可能不同。常规要求FDG PET会改变可及性、成本和研究人群，而无直接证据表明其在该环境中改善选择。解剖学背景可能同等重要：患者可满足试验资格但存在靶点贫乏肝病灶、硬膜外肿块、大块淋巴结或其他具有不成比例临床风险的部位。此类发现可能需要活检、局部治疗、替代策略或更密切监测。实际上，PSMA PET应结合适用适应症和产品信息进行解读，其他定量的或双示踪剂发现可为多学科评估提供信息。

**5. 临床评估、治疗序贯和实施**

**5.1. 患者特征和安全性考虑**

EANM/SNMMI程序指南和SNMMI共识声明建议评估血细胞计数、肾功能、体能状态、疾病分布、既往治疗和放射安全。骨髓评估包括基线贫血或血小板减少、骨受累程度、既往盆腔放疗和既往骨髓毒性治疗。回顾性队列将临床显著血液学毒性关联到预先存在的血细胞减少、高骨肿瘤负荷和既往紫杉烷暴露。肾功能是常规考虑；标准疗程中严重肾毒性不常见。唾液腺和泪腺暴露可导致口干、味觉改变或眼部症状，通常级别较低但可能对症状少的患者重要。剂量测定显示患者间和病灶间吸收剂量差异大；给药活度（GBq）不等于吸收剂量（Gy）。PSMAddition评估了固定7.4 GBq方案。预处理PSMA PET评估靶表达和肿瘤分布，治疗后定量SPECT/CT测量治疗性放射性核素分布并支持吸收剂量估算。累积骨髓和肾脏暴露对血液学储备、肾功能和后续治疗重要；早期治疗和可能再治疗增加了记录累积活性和长期结果的重要性。剂量测定引导处方或反应适应性给药在mHSPC中取代III期方案前需要验证。

**5.2. 治疗序贯和再治疗**

早期治疗的患者可能后续需要多西他赛、卡巴他赛、PARP抑制剂或其他分子选择治疗、局部治疗、进一步放射配体治疗或α发射体试验。PSMAddition未确立这些选择的顺序。延迟去势抵抗提供了支持证据，但rPFS不能描述整个治疗过程。第二个无进展生存期（PFS2）是预设次要终点，但截止时数据不成熟。成熟PFS2、后续治疗暴露和耐受性、累积毒性、症状控制、质量调整生存期和跨线治疗负担需要评估。再治疗已在选择性mCRPC患者中报告，但非随机，不确立mHSPC治疗后的常规复用。晚期血液学效应需要监测；一项单机构系列报告治疗相关髓系肿瘤5/381例（1.3%），中位首次给药后33.6个月，但因混杂因素不可解释为归因发病率。申办方疗效更新不确立同等成熟的罕见晚期血液学事件监测。需要长期试验和登记随访。

**5.3. 多维临床评估框架**

临床评估可组织为五个领域：靶点（target）、疾病（disease）、患者（patient）、序贯（sequence）和系统（system）。这是作者提出的概念性综合，而非形式化共识。框架是非验证的讨论辅助工具，而非评分、算法或资格限制来源。靶点领域考虑决定预后、症状或器官威胁的疾病是否广泛PSMA可及，包括分布、摄取、体积、异质性和临床重要靶点贫乏病灶。疾病领域考虑转移负荷、速度、症状、内脏受累、解剖风险、新发对比复发表现和预期绝对获益。患者领域考虑体能状态、骨髓和肾脏储备、基线症状、合并症、预期寿命、合并用药、既往治疗和偏好。序贯领域检查对化疗、分子靶向药物、局部治疗、后续放射配体治疗和临床试验的可能需求。系统领域询问计划治疗和监测是否能按时提供，等待时间或旅行要求是否改变可行性。各领域综合考量，无固定顺序。

**5.4. 实施、治疗负担和患者报告结局**

实施需要肿瘤内科、核医学科、放射科、泌尿科、药房、放射安全和支持治疗之间的协调。扩展到mHSPC增加了在转诊增加前规划服务的必要性。同位素供应、扫描仪、许可治疗设施、培训人员、随访能力、授权和报销因医疗体系而异。专科中心集中可增加旅行、住宿和照护者负担。应记录等待时间、完成率和转诊后未启动原因。患者报告评估应超越首次恶化时间。VISION显示晚期mCRPC中延迟了多个生活质量和疼痛结局的恶化，但PSMAddition不同。在mHSPC中，重复评估应捕获功能、唾液症状、疲劳、工作和照护者负担以及后续治疗中的生活质量。核医学团队咨询应明确额外治疗负担并确认继续激素治疗。

**5.5. 证据缺口和研究优先事项**

成熟生存期和预设PFS2结果应伴随完整交叉和后续治疗报告，使用假设明确的敏感性分析和完整治疗序列中的结局。需要更长期的患者报告数据来确定疾病控制是否保留功能和生活质量。影像学优先事项包括PSMA总肿瘤体积、摄取异质性、靶点贫乏高风险病灶和选定FDG不一致性的前瞻性评估。前瞻性比较固定活性方案与反应适应性或剂量测定指导方案（包括再治疗）应整合标准化吸收剂量测量、剂量-反应和剂量-毒性关系、累积器官暴露和长期监测。比较和序贯试验应评估放射配体强化与含多西他赛策略。ARPI特异性交互作用需要预设分析或专门随机化。登记应记录实施、可及性、长期骨髓和肾脏结果、再治疗和罕见晚期事件。

**6. 结论**

PSMAddition确立了在符合试验条件的PSMA阳性mHSPC中，将[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617加入ADT和研究者在选ARPI可改善影像学无进展生存期，但毒性增加。总生存期不成熟，在同行评审和后续申办方期中分析中未显著改善。整个治疗序列中的结局——包括后续治疗、累积毒性、质量调整生存期和长期治疗负担——仍未解决。可选交叉不等于保证延迟治疗。临床决策应整合靶点表达、疾病特征、患者体能和偏好、替代治疗和可及性。需要成熟随访和比较序贯证据；作者提出的五领域框架提供非验证的多学科讨论辅助工具，而非资格算法。