基于物理信息深度学习与免疫衰退机制的糖尿病群体结核病动力学建模：来自沙特阿拉伯的证据

《Journal of Taibah University for Science》：Physics-informed deep learning modelling of tuberculosis dynamics with waning immunity in diabetic populations: evidence from Saudi Arabia

　　

论文摘要专业翻译 结核病（Tuberculosis, TB）与糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）在沙特阿拉伯构成日益严峻的公共卫生挑战，其中糖尿病诱导的免疫功能紊乱增加了结核病易感性与治疗后复发风险。本研究构建了一个包含饱和发病率函数的四仓室TB-DM数学模型，以刻画高传染压力与免疫衰退情境下的传播动力学。研究提出一种物理信息神经网络（Physics-Informed Neural Network, PINN）框架，通过将观测数据与主导非线性动力系统相整合实现参数估计，从而获得生物学一致且数据高效的机器学习结果。采用下一代矩阵方法（next-generation matrix approach）推导基本再生数（basic reproduction number, R0），获得闭式地方病平衡点（endemic equilibrium），并确立无病平衡点与地方病平衡点的局部稳定性。PINN能够精确恢复模型参数，并在合成数据及沙特结核病监测数据上展现出强大的预测性能，包括与经典最小二乘基线和标准非物理信息神经网络的直接、可复现对比。敏感性与干预分析识别出传播强度、治疗相关康复、早期病例发现及糖尿病综合管理是降低结核病负担的关键杠杆，为沙特阿拉伯循证TB-DM防控政策提供了数据驱动框架。

论文解读

一、研究背景与研究动机

结核病（Tuberculosis, TB）是全球最主要的传染病致死原因之一，每年在HIV阴性人群中造成约130万例死亡。尽管全球防控工作持续开展，结核病在中东地区包括沙特阿拉伯仍是重要的公共卫生挑战，其背景涉及人口流动、城市化以及增加感染易感性和疾病进展风险的慢性共病存在。

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是其中尤为重要的共病。沙特阿拉伯糖尿病患病率近年来急剧上升且处于显著高位。TB与DM的共存从根本上改变了结核病流行病学，形成复杂的综合征交互作用，两种疾病相互恶化对方的病程与结局。糖尿病患者发展为活动性结核病的风险较非糖尿病人群高出2至3倍，全球证据表明糖尿病存在于相当比例的结核病患者中，合并患病率的汇总估计范围为9%至25%。

其生物学基础已获充分确立。慢性高血糖损害先天性和适应性免疫应答，包括巨噬细胞活化、中性粒细胞趋化以及T细胞介导的免疫，这些均在控制结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染中发挥关键作用。重要的是，这些免疫损伤在结核病治疗后不会立即消退。糖尿病患者即使完成治疗，仍面临升高的治疗后复发与再感染风险，尤其在血糖控制不佳的情况下更为突出，这凸显了在TB-DM建模框架中显式纳入免疫衰退或部分免疫的必要性。

在参数估计方面，TB-DM系统因监测数据稀疏、报告延迟以及糖尿病进展与结核病传播之间的非线性交互而面临显著挑战。经典估计技术如极大似然法或最小二乘拟合在此类情境下存在可辨识性问题和噪声敏感性。为克服这些局限，研究采用物理信息神经网络（Physics-Informed Neural Network, PINN），这是一种将已知物理或生物规律直接嵌入神经网络架构与训练目标的深度学习框架，可同时学习未知模型参数与状态变量。与纯数据驱动方法相比，PINN同时降低数据误差与方程残差，使所得解在生物学和流行病学上具有合理性。该性质适用于沙特阿拉伯这类高质量纵向数据可能稀疏或采样间隔不规则的TB-DM建模情境。

此外，传播函数的选择对流行病学模型的定性与定量行为起决定性作用。经典结核病模型采用双线性质量作用发病率，在高流行率下因接触率受社会结构、地理异质性、医疗可及性和行为反应约束而日益不现实。饱和发病率函数（如Holling II型形式）为感染力设置自然上限，类似于物理学中的容量限制动力学和生物学中的酶-底物反应，更适合描述TB-DM共感染情境。

二、研究内容与核心发现

研究人员构建了一个四仓室确定性模型，描述糖尿病群体内的结核病动力学，并纳入治疗后免疫衰退作为疾病复发的内源机制。四个仓室分别为：无活动性TB相关并发症的糖尿病患者（D）、具有免疫并发症或潜伏感染的糖尿病患者（C）、活动性结核病患者（T）以及具有衰退免疫的康复者（R）。模型允许康复者内源性丧失免疫，捕捉糖尿病群体中观察到的复发动力学，无需依赖实践中难以测量的外源性再感染假设。

模型采用Holling II型饱和发病率函数λ₂CT/(1+κT)，该结构反映了容量受限的接触过程，流行病学上包含行为适应、空间聚集和医疗约束等因素，在高传染负荷下降低边际传播。研究通过下一代矩阵方法推导基本再生数R₀ = λ₁λ₂Λ/[μ₂(λ₁+μ₁)(γ+μ₃)]，该阈值参数衡量在完全易感的糖尿病群体中单个传染性个体产生的继发结核病例数。

研究确立了无病平衡点（DFE）的闭式表达式，并推导出地方病平衡点（EE）的闭式解。稳定性分析表明，当R₀<1时无病平衡点局部渐近稳定，当R₀>1时地方病平衡点存在且稳定。数值模拟确认了在R₀=1处的前向（跨临界）分支行为，表明将R₀降至1以下对于该模型内的最终消除既是必要条件也是充分条件。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下几项关键技术方法：第一，构建四仓室TB-DM常微分方程（ODE）模型，包含Holling II型饱和发病率函数和免疫衰退机制；第二，采用物理信息神经网络（PINN）框架进行参数估计，将控制方程作为物理约束嵌入神经网络训练目标，同时学习未知参数与状态变量；第三，使用下一代矩阵方法推导基本再生数R₀；第四，通过线性化技术对无病平衡点和地方病平衡点进行局部稳定性分析；第五，开展全局敏感性分析以识别对疾病持续与控制影响最大的参数；第六，基于情景数值模拟评估干预策略的有效性。模型验证基于已知参数值生成的合成数据，并结合沙特阿拉伯公开可用的结核病监测指标进行讨论。

四、研究结果

模型构建与基本性质。 研究人员建立了四仓室TB-DM模型，证明了系统解的非负性和一致有界性（定理1），确保模型在生物学上具有意义。正性确认四个仓室在任何参数变化下均不会预测负数的个体数量，有界性确认糖尿病群体在恒定招募和死亡率下不会无限制增长。

无病平衡点与基本再生数。 无病平衡点表示为E₀ = (Λ/(λ₁+μ₁), λ₁Λ/[μ₂(λ₁+μ₁)], 0, 0)。基本再生数R₀通过下一代矩阵方法推导，其表达式综合反映了糖尿病进展、传播强度、康复和死亡对结核病持续性的影响。

地方病平衡点与分支行为。 地方病平衡点以闭式形式获得，当R₀>1且A>B时存在生物学可行的地方病平衡点。数值扫描确认了前向分支行为，即T_*在R₀<1时恒为零，在R₀跨越1时从零连续上升，表明模型不存在某些TB模型中出现的后向分支现象。

稳定性分析。 通过线性化分析确立了无病平衡点和地方病平衡点的局部稳定性条件。当R₀<1时无病平衡点局部渐近稳定，当R₀>1时系统趋向地方病平衡点。

PINN参数估计与预测性能。 PINN框架成功恢复了模型参数，在合成数据和沙特结核病监测数据上展现出强大的预测性能。与经典最小二乘基线和标准非物理信息神经网络相比，PINN在参数估计准确性和预测能力上具有优势，且所得解在生物学和流行病学上具有合理性。

敏感性与干预分析。 全局敏感性分析识别出传播强度（λ₂）、治疗相关康复率（γ）、早期病例发现以及糖尿病综合管理是降低结核病负担的关键杠杆。情景模拟评估了不同干预策略的有效性，为TB-DM综合防控提供了量化依据。

五、讨论与结论

研究结果表明，将机制性流行病学模型直接嵌入学习框架（如PINN架构）能够在监测数据有限或含噪的情境下同时获得可解释的参数和强大的预测性能。免疫衰退机制在数学上阻止了个体被永久移出传播循环，从根本上塑造了平衡结构和疾病持续性，使结核病即使在短期治疗成功率较高的情况下仍能保持地方性流行，这与糖尿病群体中观察到的复发模式更为吻合。

在沙特阿拉伯背景下，糖尿病患病率显著，R₀受到代谢健康和疗效相关参数的强烈调节，凸显了TB-DM综合控制策略的重要性。研究结论指出，将降低传播强度、提高治疗康复率、加强早期病例发现和推进糖尿病综合管理相结合，是减少沙特阿拉伯结核病负担的有效路径。该研究为循证TB-DM防控政策提供了数据驱动的分析框架，将机制建模与深度学习相结合，实现了系统动力学与流行病学意义参数的同时推断。