《Diagnostics》：Survival Outcomes in Transthyretin Cardiac Amyloidosis in the Tafamidis Era: Real-World Evidence from Greece
编辑推荐：
背景：近年来，转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM）的诊断增加，越来越多患者在较早疾病阶段被识别。然而，在希腊人群中，tafamidis时代ATTR-CM诊断和生存的时间趋势仍基
背景：近年来，转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM）的诊断增加，越来越多患者在较早疾病阶段被识别。然而，在希腊人群中，tafamidis时代ATTR-CM诊断和生存的时间趋势仍基本未知。方法：本回顾性研究纳入75例接受tafamidis治疗的ATTR-CM患者。评估基线人口学、临床、实验室和超声心动图特征，随后评估生存结局。结果：在75例接受tafamidis治疗的患者中，中位随访20个月[IQR 10.0–30.5]期间发生14例死亡（19%），估计30个月生存率为75%。Kaplan–Meier分析显示，年龄≥80岁患者（log-rank p = 0.013）、NYHA III–IV级患者（log-rank p = 0.018）以及随NAC I–III期进展（整体log-rank p < 0.001）生存显著更差。相反，生存 according to LVEF <50% versus ≥50%（log-rank p = 0.863）或最大壁厚≥15 mm versus <15 mm（log-rank p = 0.801）无显著差异。经过五项比较的Holm校正后，仅NAC分期仍有统计学意义（校正p < 0.001）。结论：在这一接受tafamidis治疗的ATTR-CM希腊真实世界队列中，估计30个月全因死亡率为25%，更晚期的NAC分期与更差的生存相关。
研究背景：转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM；由转甲状腺素蛋白淀粉样纤维在心肌细胞外沉积所致）是一种进行性心力衰竭并伴心律失常且预后差的心肌病。过去十年，ATTR-CM被认为是射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）的重要病因，或与主动脉瓣狭窄、腕管综合征等特定人群共存。非侵入性诊断方法，尤其是
99mTc-DPD/PYP/HMDP骨闪烁显像和心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR），显著提高了疾病识别和早期诊断。英国国家淀粉样变中心（National Amyloidosis Centre, NAC）数据显示，2002—2021年疑似ATTR-CM转诊增加，野生型ATTR-CM（ATTRwt）诊断比例从2007—2011年的54%升至2017—2021年的66%（p<0.001），但仅部分患者早期转诊。Tafamidis于2019年成为美国FDA批准的首个ATTR-CM靶向疾病修饰治疗；ATTR-ACT试验显示其可降低全因死亡和心血管住院，并减缓功能能力和生活质量恶化。随后acoramidis和vutrisiran在大型随机临床试验中显示临床获益。Meta分析显示，ATTR靶向治疗使死亡降低39%（风险比[risk ratio, RR] 0.61，95%置信区间[confidence interval, CI] 0.52–0.70），仅随机试验的敏感性亚组分析显示全因死亡降低28%（RR 0.72，95% CI 0.60–0.86）。在新药广泛可及前进行的自然史Meta分析显示，ATTRwt患者1、2、5年生存率分别为91.9%、76.0%、48.0%；接受tafamidis或patisiran者2年生存率79.9%对72.4%，5年64.0%对45.8%（p<0.05）。临床试验有严格入选标准，可能限制外推；真实世界队列可反映医疗系统、报销政策和治疗可及性差异。因此，研究人员旨在描述希腊三级淀粉样变中心在tafamidis时代ATTR-CM诊断时疾病阶段的时间趋势和临床结局。研究得出，在该真实世界队列中，估计30个月全因死亡率为25%，更晚期NAC分期与更差生存相关，支持尽早诊断ATTR-CM，并补充了临床试验之外的希腊真实世界证据。
主要关键技术方法：研究为单中心回顾性观察队列，连续纳入2019年1月至2025年3月于希腊雅典Hippokration General Hospital第一大学心脏病学诊所心脏遗传学单元就诊、疑似心脏淀粉样变并按当代国际标准确诊的ATTR-CM患者，来源为机构登记和电子病历。评估包括病史、体格检查、十二导联心电图、实验室、经胸超声心动图、多模态心脏影像；筛查依据不明原因左心室壁增厚≥12 mm及红标志。诊断采用
99mTc-DPD或
99mTc-PYP骨闪烁显像2—3级心肌摄取且无单克隆免疫球蛋白证据，必要时活检；遗传检测区分ATTRwt、遗传性ATTR（ATTRv）或未分型。疾病严重度用NAC分期和纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）分级。生存分析用Kaplan–Meier、log-rank、Holm校正和Cox比例风险模型。
研究结果：
队列构成与基线特征：研究人员回顾性评估2019—2025年因疑似心脏淀粉样变转诊的106例患者（中位年龄84岁，79%男性）。排除免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变7例和无症状TTR变异携带者4例后，95例符合ATTR-CM诊断标准；其中75例接受tafamidis且有足够随访，构成最终队列。最终队列83%男性，中位年龄84岁，69%≥80岁，ATTRv 10例（13%），81%于2022年及以后诊断。多数有症状性心力衰竭，46%为NYHA III—IV级；NAC I期63%、II期16%、III期21%。中位高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I, hs-cTnI）50 pg/mL，中位N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）2317 pg/mL，中位左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）50%，平均最大壁厚（maximal wall thickness, MWT）15.2±3.2 mm，HFpEF 58%；5例诊断时MWT<12 mm。背景心衰治疗中，袢利尿剂64%、盐皮质激素受体拮抗剂35%、钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）29%。常见心外表现包括双侧腕管综合征33%、既往骨科手术29%、周围神经病25%、慢性肾病25%、直立性低血压17%、脊柱狭窄15%；严重主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）19%，14例中8例在tafamidis前接受经导管或外科主动脉瓣置换（aortic valve replacement, AVR）。该部分通过基线描述显示真实世界队列以高龄、有症状、多数NAC I期但仍有相当比例晚期患者为特征。
诊断分期时序变化：在可获NAC分期者（n=67）中，2022年后晚期NAC III期比例较低，NAC I期比例较高：NAC I期由2019—2021年的43%升至2022—2025年的68%，NAC III期由29%降至19%。但两时期总体NAC分期分布无显著差异（Fisher精确检验p=0.211）；以诊断日历年为连续预测变量的有序logistic回归未显示NAC疾病阶段的显著时间变化（每增加1年OR 0.89，95% CI 0.64–1.23；p=0.482）。因此，虽然观察到向早期分期的数值变化，但未达统计学意义。
生存结局与亚组分析：中位随访20个月（IQR 10.0–30.5）期间14例（19%）死亡，估计30个月生存率75%（95% CI 59.9–84.7%）。Kaplan–Meier分析显示，与<80岁相比，≥80岁患者生存显著更差（log-rank p=0.013）；NYHA III—IV级较I—II级生存更差（log-rank p=0.018）；随NAC I—III期进展，生存显著更差（整体log-rank p<0.001）。LVEF<50%与≥50%（log-rank p=0.863）、MWT≥15 mm与<15 mm（log-rank p=0.801）之间生存无显著差异。对五项log-rank比较进行Holm校正后，仅NAC分期仍有统计学意义（校正p<0.001）；年龄校正p=0.050，NYHA校正p=0.054，LVEF和MWT校正p=1.000。多变量Cox回归中，调整年龄和性别后，NAC分期仍与死亡显著相关（校正风险比[hazard ratio, HR] 3.80，95% CI 1.82–7.92；p<0.001）。该部分通过生存分析确认NAC分期是最稳健的预后因素。
代表性多模态影像：研究人员展示三例ATTR-CM多模态影像，说明影像表型与生物标志物定义分期可不一致。一例70岁男性有明显左心室肥厚（MWT 18 mm）、全球纵向应变（global longitudinal strain, GLS）心尖保留模式和骨闪烁显像Perugini III级心肌摄取，但NAC I期（NT-proBNP 2270 pg/mL；估计肾小球滤过率[estimated glomerular filtration rate, eGFR] 75 mL/min/1.73 m
2）；一例87岁男性轻度左心室肥厚（MWT 12 mm）、心肌形变相对保留且GLS轻度心尖保留，骨闪烁显像阳性，NAC I期（NT-proBNP 680 pg/mL；eGFR 59 mL/min/1.73 m
2）；一例80岁男性无左心室肥厚（MWT 10 mm）、GLS保留且无典型心尖保留、骨闪烁显像Perugini III级心肌摄取、NT-proBNP相对低（400 pg/mL）。这提示ATTR-CM影像异质性及与NAC分期的非完全一致性。
讨论部分总结：该研究呈现过去六年希腊单中心ATTR-CM经验，期间非侵入诊断和靶向治疗可及性增加。Tafamidis治疗下估计30个月生存75%。探索性生存分析中，高龄、较晚NAC分期和较差NYHA级别与更差总生存相关，但多重比较校正后仅NAC分期在log-rank分析中显著。常规超声参数LVEF和MWT与全因死亡无关。与ATTR-ACT中tafamidis治疗者相比，本队列更老（中位84岁对75岁），男性比例更低，NT-proBNP水平范围大致相似。THAOS注册中tafamidis治疗者30个月生存84%，未治疗者70%；本队列基线疾病负担更重，NYHA III级比例41%对21.1%，NT-proBNP 2317对1883 pg/mL。ATTR-ACT长期扩展研究支持tafamidis在80岁以上患者中的疗效；710例ATTRwt真实世界研究显示tafamidis显著延长80岁以上患者生存（3年生存76%，p<0.001），但90岁后开始治疗结局较差，NAC≥3期风险数值更高但无统计学意义；因本队列13%为ATTRv，外推需谨慎。NAC晚期分期预后更差与既往观察一致；NAC系统对识别tafamidis治疗者最高死亡风险有价值，但区分低危和中危有限。功能状态仍有临床意义，但本队列校正后与死亡关联不显著；ATTR-ACT排除NYHA IV，HEAR注册显示NYHA III—IV治疗者3年生存61%，与I—II相似，未治疗严重症状者3年生存35%，但为tafamidis在法国可用前诊断的历史对照。LVEF和MWT在本队列未与死亡相关，但ATTR-ACT长期扩展显示持续tafamidis使LVEF<50%和≥50%患者死亡约降低47%；Kubota et al.单中心研究显示壁厚作为连续变量与全因死亡独立相关，且tafamidis在壁厚<16 mm和≥16 mm均改善生存。NAC III期比例在当代时期数值较低，但时期比较和日历年分析均无统计学显著差异；英国国家淀粉样变中心资料显示症状至诊断中位时间从2002—2006年36个月降至2017—2021年12个月（p<0.001），更早诊断与更早NAC分期、较轻心脏表型相关。ATTR-ACT及长期扩展事后分析显示NAC I期患者较早获得生存获益，NAC I和II期患者心血管住院更少、健康相关生活质量下降更慢。希腊诊断和管理已显著演变，GRECA-TAVI Registry用于确定希腊和塞浦路斯接受经导管主动脉瓣植入患者中ATTR-CM患病率，并建立风险评分以靶向筛查。研究人员指出，本治疗队列不能证明年转诊或诊断增加、显著向早期诊断转变或tafamidis比较有效性。尽管诊断进步，患者仍常有诊断延迟和多专科转诊；DIAM-ATTR研究显示心脏科（96%）和内科（87%）最可能怀疑心脏淀粉样变，但各专科对ATTR-CM红标志认知差异大，提示需多学科教育。未来需更大规模多中心队列和更长随访，建立希腊全国转甲状腺素蛋白淀粉样变注册以系统收集真实世界数据并评估新治疗。局限性包括回顾性单中心设计、选择偏倚、排除无随访者、时间变化分析限于有NAC分期的tafamidis治疗者、样本量和事件数有限、未系统评估应变指标、随访中位20个月仍需更长观察。
研究结论部分翻译：在这一接受tafamidis治疗的希腊ATTR-CM患者当代真实世界队列中，估计30个月全因死亡率为25%，更晚期的NAC分期与更差的生存相关。这些观察结果支持应尽可能早期诊断ATTR-CM。需要更大规模研究评估诊断的时间变化及其他临床变量与结局的独立关联。
