《Diagnostics》：Stage Migration, Treatment Patterns, and Machine Learning-Based Prediction of 12-Month Mortality in Lung Adenocarcinoma Across the COVID-19 Era: A SEER Population-Based Study
背景/目的: 新冠肺炎(COVID-19)大流行与癌症诊疗的广泛中断同时发生。本研究探讨了COVID-19时代前后肺腺癌(lung adenocarcinoma)的临床表现和结局变化，并评估诊断时的信息能否识别早期死亡风险患者。方法: 从监测、流行病学和最终结果(SEER)17登记数据库纳入2018–2023年间经显微镜确诊的成年肺腺癌患者，将其分为三个诊断时期。采用逻辑回归(logistic regression)、时间依赖性Cox(time-varying Cox)和Fine-Gray模型评估分期、转移、手术、延迟和死亡率。仅使用诊断时变量开发四种机器学习算法(2018–2021年训练集，n = 87,281)，并在2022年进行时间验证(n = 22,012)。结果: 在133,306例患者中，COVID-19期相较于COVID-19前期的差异在绝对值上虽显著但较小：IV期疾病分别为47.9% vs 47.4%（校正比值比[OR]，1.03；95% CI，1.00–1.06），器官特异性转移为45.8% vs 44.4%（OR，1.06；1.04–1.09），治疗延迟超过90天为11.1% vs 10.2%（OR，1.11；1.06–1.17）。后COVID-19期(2022–2023)的诊断显示晚期疾病较少，但治疗延迟显著更长（14.5% vs 10.2%；OR，1.45；1.39–1.52）。梯度提升(gradient boosting)在2022年的受试者工作特征曲线下面积(ROC AUC)达到0.840（0.834–0.845）；该模型标记了46.8%的患者，并正确标记了81.6%的死亡患者，而相比之下，IV期分类法分别标记了44.0%和75.4%。结论: COVID-19时期分期和转移表现的变化在绝对值上很小，而治疗延迟的增加幅度更大且持续存在。一个基于诊断时变量的模型在仅依据分期的基础上适度改善了对早期死亡的识别，每1000例患者中多标记28例，其中21例在年内死亡。这些发现支持进一步评估；在临床使用前需进行外部验证。
研究背景与研究问题
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2022年全球约有250万新发病例和180万死亡病例。肺腺癌(lung adenocarcinoma)是最主要的组织学亚型，约占男性肺癌的45.6%和女性肺癌的59.7%。尽管筛查、分子分型和系统治疗取得了进展，患者的预后仍然高度依赖于诊断时的疾病范围。COVID-19大流行导致了癌症诊疗路径的广泛中断，包括筛查项目暂停、诊断活动减少、医疗资源受限和治疗方式改变。已有基于美国人群的数据显示，2019至2020年间肺癌发病率下降了13.6%，伴随远处分期患者比例增加。然而，现有证据并不一致：一些机构研究报告了IV期疾病增加或手术等待时间延长，而另一些研究则报告尽管诊断受到干扰，但治疗实施和短期生存得以维持。此外，关于急性大流行期后恢复情况的证据仍然有限。大多数既往研究将肺癌或非小细胞肺癌作为广义临床实体进行研究，且仅比较了大流行前和大流行期两个时段。很少有研究专门针对肺腺癌，同时评估COVID-19前、中、后三个时期的诊断分期、器官特异性转移、肺切除、切除类型、治疗延迟和短期死亡率。区分短暂的大流行相关干扰与持续的后期变化，需要覆盖2021年之后的人群随访数据。此外，时期层面的比较描述了人群如何变化，但不能帮助临床医生在面对个体患者时做出决策——即如何在诊断时刻基于患者自身特征来优先安排早期姑息照护、加速多学科会诊或加强随访。因此，研究者利用监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库，旨在考察肺腺癌患者在COVID-19时代前后的临床表现和诊疗变化，并探索能否在诊断时刻利用常规记录的信息识别早期死亡高风险患者。
研究方法概述
这是一项基于人群的回顾性队列研究，数据来源于美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的SEER项目，具体使用了SEER 17登记处2025年11月提交的2000–2023年发病数据。研究纳入了2018年1月1日至2023年12月31日期间诊断为经显微镜确认的肺腺癌成年患者，最终分析队列共133,306例患者。研究人员根据诊断年份将患者分为三组：COVID-19前期(2018–2019)、COVID-19期(2020–2021)和后COVID-19期(2022–2023)。对于描述性和回归分析，采用多变量逻辑回归(multivariable logistic regression)评估各时期与分期、转移、手术和治疗延迟的关联，调整年龄、性别、婚姻状况、家庭收入中位数和城乡居住地。生存分析限于2018–2022年诊断的患者，采用时间依赖性Cox比例风险回归(time-varying Cox proportional-hazards regression)和Fine-Gray竞争风险模型(Fine-Gray competing-risk model)评估12个月全因死亡率和癌症特异性死亡率。在预测分析方面，研究人员将2018–2021年诊断的87,281例患者作为模型开发队列，将2022年诊断的22,012例患者作为时间验证队列。采用了四种机器学习算法：L2惩罚逻辑回归(L2-penalized logistic regression)、随机森林(random forest)、梯度提升(gradient boosting)和线性支持向量机(linear support vector machine, SVM)。所有预测因子严格限定为诊断时可获得的信息（如人口学特征、肿瘤特征、分期等），排除治疗后变量。超参数通过网格搜索(grid search)和三折分层交叉验证(stratified cross-validation)在30,000例患者的子集中选择，最终模型在整个开发队列上重新拟合后在2022年验证队列上进行评估，未进行任何再校准。模型性能评估包括受试者工作特征曲线下面积(ROC AUC)、精确率-召回率曲线下面积(PR AUC)、校准曲线、Brier评分和决策曲线分析(decision curve analysis)。变量重要性通过Shapley加法解释(SHAP)进行分析。
研究结果
3.1 基线特征
共纳入133,306例肺腺癌患者，平均年龄70.0岁(SD, 10.3)，从COVID-19前期的69.8岁轻微增至后COVID-19期的70.4岁(p < 0.001)。54.3%为女性，51.9%已婚或有伴侣，60.3%居住在大都市区。虽然年龄、性别、婚姻状况、家庭收入、原发部位、侧别、肿瘤分级和诊断确认方式的分布在三个时期之间存在显著差异，但城乡居住地无显著差异(p = 0.074)。
3.2 肿瘤特征与治疗模式
不同诊断时期的分期分布存在显著差异(p < 0.001)。IV期疾病在COVID-19前期占45.7%，COVID-19期为46.3%，后COVID-19期为42.8%。任何记录的器官特异性转移在COVID-19前期为43.8%，COVID-19期增至45.4%，后COVID-19期降至42.6%(p < 0.001)。骨转移和脑转移在COVID-19期略为常见，而肺转移在后COVID-19期较少。原发部位手术率在三个时期分别为29.4%、29.2%和30.4%(p < 0.001)，其中亚肺叶切除(subtobar resection)比例从COVID-19前期的7.2%增至后COVID-19期的8.4%。放疗使用率从37.4%逐步下降至34.7%(p < 0.001)，化疗使用率相对稳定(约39.8%, p = 0.160)。治疗间隔也显著不同(p < 0.001)：诊断当日治疗的比例从11.9%降至7.5%，而治疗延迟超过90天的比例从8.3%增至11.7%。
3.3 与分期、转移和治疗的校正关联
调整人口学和社会经济因素后，COVID-19期与总体晚期(III–IV期)疾病的可能性无显著关联(OR, 1.00; 95% CI, 0.98–1.03; p = 0.838)。COVID-19期诊断的患者IV期疾病几率略高(47.9% vs 47.4%; OR, 1.03; 95% CI, 1.00–1.06; p = 0.030)，器官特异性转移几率也略高(45.8% vs 44.4%; OR, 1.06; 95% CI, 1.04–1.09; p < 0.001)，但绝对差异很小。在I–II期患者中，COVID-19期与肺切除术无显著关联(OR, 0.99; 95% CI, 0.94–1.04; p = 0.660)，亚肺叶切除与肺叶切除的几率也无显著差异(OR, 1.02; 95% CI, 0.95–1.09; p = 0.647)。治疗延迟超过90天的几率在COVID-19期更高(11.1% vs 10.2%; OR, 1.11; 95% CI, 1.06–1.17; p < 0.001)。与COVID-19前期相比，后COVID-19期诊断的患者晚期疾病几率更低(58.5% vs 62.1%; OR, 0.88; 95% CI, 0.85–0.90)，IV期疾病几率更低(44.4% vs 47.4%; OR, 0.90; 95% CI, 0.88–0.93)，器官特异性转移几率也更低(42.9% vs 44.4%; OR, 0.95; 95% CI, 0.92–0.98; 均p < 0.001)。后COVID-19期患者I–II期疾病接受肺切除术的几率更低(62.2% vs 64.1%; OR, 0.92; 95% CI, 0.88–0.96; p = 0.001)，接受亚肺叶切除而非肺叶切除的几率更高(OR, 1.20; 95% CI, 1.13–1.28; p < 0.001)，治疗延迟超过90天的几率显著更高(14.5% vs 10.2%; OR, 1.45; 95% CI, 1.39–1.52; p < 0.001)。
3.4 12个月死亡率
在校正的时间依赖性Cox模型中，COVID-19期诊断的患者在30天时的全因死亡风险高于COVID-19前期(HR, 1.05; 95% CI, 1.02–1.08; p = 0.002)，但在90天(HR, 1.01; 95% CI, 0.98–1.03; p = 0.612)、180天(HR, 0.98; 95% CI, 0.95–1.01; p = 0.144)时不再显著，在365天时估计风险反而较低(HR, 0.95; 95% CI, 0.92–0.99; p = 0.012)。早期后COVID-19期(2022年)诊断与全因死亡率无显著关联(HR, 0.99; 95% CI, 0.96–1.02; p = 0.498)。在癌症特异性死亡率方面，COVID-19期在30天时无显著差异(HR, 1.02; 95% CI, 0.99–1.06; p = 0.202)，在90天(HR, 0.97; 95% CI, 0.95–1.00; p = 0.032)、180天(HR, 0.94; 95% CI, 0.91–0.97; p < 0.001)和365天(HR, 0.91; 95% CI, 0.87–0.95; p < 0.001)时风险更低。在Fine-Gray竞争风险分析中，COVID-19期(sHR, 0.96; 95% CI, 0.94–0.99; p = 0.003)和早期后COVID-19期(sHR, 0.95; 95% CI, 0.92–0.98; p = 0.001)的肺癌死亡累积发生率低于COVID-19前期。
3.5 模型判别与校准
在仅含诊断变量的主要规格下，开发队列的池化折叠外ROC AUC范围为0.829至0.833，2022年时间验证队列的ROC AUC范围为0.834至0.840。梯度提升在时间验证队列中取得了最高ROC AUC（0.840; 95% CI, 0.834–0.845）和PR AUC（0.713; 95% CI, 0.702–0.725），但算法间性能差异很小。梯度提升与惩罚逻辑回归的ROC AUC差值为0.0046（95% CI, 0.0035至0.0058; DeLong p < 0.001），两种模型的预测风险Spearman相关系数为0.988。校准方面，梯度提升在时间验证队列中的校准截距为?0.018（95% CI, ?0.053至0.015），平均预测风险与观察死亡率吻合良好（0.345 vs 0.342; 观察到预期比为0.992），校准斜率为1.031（95% CI, 1.001至1.059），Brier评分为0.1527（95% CI, 0.1500至0.1553）。
3.6 锁定阈值下的分类与净获益
在锁定阈值下，梯度提升在2022年队列中的敏感性为0.816，特异性为0.712，阳性预测值为0.596，阴性预测值为0.882。梯度提升标记了10,309例患者为高风险，正确标记了6,143例死亡患者；惩罚逻辑回归标记了10,246例，正确标记了6,069例。梯度提升多标记了74例死亡患者，假阳性减少了11例。决策曲线分析显示，所有四个诊断变量模型在评估阈值范围内均表现出正净获益，并从约0.10的阈值概率开始优于“全部治疗”策略。
3.7 相对于分期风险分类的增量价值
分期单独作为序贯变量在2022年队列中的c统计量为0.779，而模型为0.840，增加了0.061。将所有9,692例IV期患者分类为高风险可标记44.0%的队列，正确标记5,676例死亡（敏感性0.754; 特异性0.723），留下1,850例死亡未被标记。梯度提升模型标记了10,309例（46.8%），正确标记了6,143例死亡（敏感性0.816; 特异性0.712），留下1,383例未被标记。模型多标记了617例患者，其中467例在12个月内死亡，150例未死亡，未在诊断时被标记的死亡人数减少了25.2%。换算为每1,000例连续患者，模型标记468例，其中279例死亡被正确标记，189例存活者被不必要地标记，63例死亡发生在未被标记的患者中；而基于分期的分类标记440例，正确标记258例死亡，标记182例存活者，84例死亡未被标记。
3.8 参考规格：治疗后变量和T/N/M表征的影响
纳入化疗、放疗、手术类型、未手术原因和治疗延迟后，时间验证ROC AUC增加了0.036–0.043。对于梯度提升，ROC AUC从0.840增至0.880，PR AUC从0.713增至0.810。相比之下，用单独的T、N和M成分替换整体分期组，ROC AUC变化不超过0.0021。
3.9 模型解释
在主要梯度提升模型中，分期组对预测的12个月死亡率贡献最大，其次是诊断年龄、肿瘤大小、组织学和性别。骨、肝和其他部位转移也使预测向更高死亡率偏移。这些贡献的排序在开发队列和时间验证队列之间保持稳定。
讨论与结论
本研究发现，COVID-19期并未导致I–II期向III–IV期的统一转变，但观察到IV期疾病、器官特异性转移和治疗延迟超过90天的轻微增加。2022–2023年期间，分期分布有所改善，但治疗延迟持续存在，且手术治疗模式发生变化——I–II期疾病的肺切除术几率降低，亚肺叶切除的使用增加。这表明诊断和治疗路径在不同时间尺度上发生了变化。由于样本量巨大（133,306例），即使很小的差异也可能达到统计学显著性，因此研究人员强调应结合绝对差异来解释结果：IV期疾病的OR为1.03对应0.5个百分点（每千例多5例），而治疗后期的治疗延迟增加对应4.3个百分点（每千例多43例），后者才是服务层面可察觉的实质性信号。COVID-19期转移表现的增加与其他观察性证据一致，可能归因于低剂量CT筛查减少、回避医疗机构、呼吸道症状评估延迟和有创操作受限。2022–2023年晚期和转移性表现几率的降低可能表明诊断活动的部分恢复，但治疗延迟的持续存在意味着“后COVID-19期”这一名称反映的是时间顺序而非系统能力的恢复。死亡率分析需谨慎解读：COVID-19期诊断在30天时全因死亡率略有升高，但365天时估计风险反而较低，这可能受到竞争性死亡（COVID-19本身）、死因判定偏差、残余混杂和选择性偏倚的影响。在预测分析方面，仅含诊断变量的模型在四个算法间表现相似，梯度提升略优但差距极小（ROC AUC差值0.005），且惩罚逻辑回归几乎恢复了所有预测信息。纳入治疗后变量会使ROC AUC虚增约0.04，但这部分性能来自诊断时尚不可知的信息，不应视为可部署模型。与单纯基于IV期分类相比，模型每千例多标记28例患者，其中21例确实在年内死亡，表明该模型在分期基础上提供了适度的增量价值。研究结论指出，COVID-19时期分期和转移表现的变化在绝对值上很小，而治疗延迟的增加幅度更大且持续存在。一个基于诊断时变量的模型在仅依据分期的基础上适度改善了对早期死亡的识别，每1,000例患者中多标记28例，其中21例在年内死亡。这些发现支持进一步评估，但在临床使用前需进行外部验证。
