《Diagnostics》：Subclinical Cardiovascular Adaptation in Uncomplicated Monochorionic Twin Pregnancies: Echocardiographic and Cardiac Biomarker Findings
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背景：尽管复杂单绒毛膜（MC）妊娠的心脏受累已得到充分表征，但无并发症妊娠中是否发生细微心血管变化仍不清楚。研究人员利用超声心动图和心脏生物标志物表征了胎儿和新生儿心血管适应。方法：在这项前瞻性纵向队列中，76例双绒毛膜（DC）和68例无并发症单绒毛膜双羊膜囊
背景：尽管复杂单绒毛膜（MC）妊娠的心脏受累已得到充分表征，但无并发症妊娠中是否发生细微心血管变化仍不清楚。研究人员利用超声心动图和心脏生物标志物表征了胎儿和新生儿心血管适应。方法：在这项前瞻性纵向队列中，76例双绒毛膜（DC）和68例无并发症单绒毛膜双羊膜囊（MCDA）双胎在28周接受胎儿超声心动图，并在出生后72 h内接受新生儿超声心动图。分娩时评估脐血N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）和心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）。分析使用广义估计方程（GEE）以考虑妊娠内聚类，并使用Benjamini–Hochberg校正进行多重比较。还评估了心脏生物标志物与胎儿超声心动图参数之间的关联，以及与绒毛膜性和出生孕龄的交互作用。结果：与DC胎儿相比，MCDA胎儿显示出更高的心胸比、更低的右心室缩短分数和三尖瓣环收缩期位移以及更高的三尖瓣反流（TR）患病率的趋势。在早期新生儿期，室间隔厚度和组织多普勒指数的名义差异在FDR校正后未持续存在。MCDA双胎脐血hs-cTnI（21.83 vs. 12.29 pg/mL；p = 0.015，FDR校正 p = 0.027）和NT-proBNP（1327.6 vs. 887.6 pg/mL；p = 0.018，FDR校正 p = 0.027）浓度更高。调整孕龄后，与hs-cTnI的关联保持相对稳定，而与NT-proBNP的关联减弱；两者在FDR校正后均不再显著（两者 p = 0.116）。TR-hs-cTnI关联因绒毛膜性而异（交互作用 p < 0.001，FDR校正 p < 0.004），并且在调整出生孕龄后持续存在。结论：在胎儿期和早期新生儿期，无并发症MCDA双胎的心脏结构和功能的常规超声心动图测量似乎基本保留。较高的脐血hs-cTnI和NT-proBNP可能提示与单绒毛膜性相关的亚临床心肌应激，尽管孕龄调整后的发现需要谨慎。
研究背景与问题
心脏重构是心脏对损伤的适应性机制，涉及心脏形状、大小及功能参数变化。胎儿超声心动图可评估胎儿心脏功能并反映胎儿心血管对特定病理状况的适应。越来越多证据支持心脏生物标志物作为检测心肌应激和功能障碍的补充工具。多种临床状况与胎儿心功能障碍相关，包括胎儿贫血、血管化肿瘤、先天性门体分流和宫内生长受限等。单绒毛膜（MC）双胎妊娠因共享胎盘及双胎间血管吻合形成独特血流动力学环境，是特别相关模型。当平衡被破坏可发生双胎输血综合征（TTTS），受血胎常出现心脏扩大、心肌肥厚、三尖瓣反流和右心室流出道梗阻等，并有内皮素-1、B型利钠肽（BNP）和心肌肌钙蛋白T升高的生化证据。除明显并发症外，MC妊娠中短暂血流动力学失衡是否在无并发症时引起亚临床心脏功能改变受到关注。已有证据显示，MC胎儿常规超声参数虽在正常参考范围，但与单胎相比有心脏适应迹象，包括心房扩张和心肌肥厚，并伴出生时脐血B型利钠肽（BNP）升高。然而，无并发症MC双胎中心肌应激生化标志物是否与超声心动图证据平行或超出仍不清楚。产后结局数据有限。因此研究人员比较无并发症MC与双绒毛膜（DC）双胎的产前和产后早期心脏功能，并结合分娩时心肌应激生化标志物，多模态表征无并发症MC双胎心脏适应。
研究开展、结论与意义
该前瞻性纵向队列纳入144例无并发症双胎胎儿，包括68例MCDA和76例DC。研究人员在28周进行胎儿超声心动图，出生后72 h内进行新生儿超声心动图，并检测脐血N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、高敏心肌肌钙蛋白I（hs-cTnI）和心脏型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）等。结论为：无并发症MCDA双胎从胎儿期到早期新生儿期总体心脏表型保留，与DC双胎相比仅见细微超声心动图差异；较高脐血hs-cTnI和NT-proBNP提示单绒毛膜性可能仍与亚临床心肌应激相关，且未被常规超声心动图评估完全反映，但出生孕龄可能部分影响这些差异。意义在于将心血管适应评估从胎儿期延伸至早期新生儿期，为无并发症MC双胎的早期风险识别和后续监测提供线索，但临床意义和长期心血管影响尚待确定。
主要关键技术方法
研究为前瞻性纵向队列，样本来自2020—2024年西班牙马德里Hospital Universitario La Paz胎儿医学单元，纳入无并发症DC与MCDA双胎，排除已知胎儿先天缺陷及复杂双胎等。共144例胎儿，其中76例DC、68例MCDA。胎儿在28周接受超声心动图；新生儿在出生72 h内接受目标功能性新生儿超声心动图，包括常规超声、脉冲波组织多普勒成像（TDI）和自动功能成像（AFI），并按出生孕龄计算Z评分。分娩时采集脐血，检测hs-cTnI、NT-proBNP、H-FABP和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。统计分析使用广义估计方程（GEE）处理同孕双胎非独立性，采用Benjamini–Hochberg法控制假发现率（FDR），并对出生孕龄进行调整和交互分析。
研究结果
胎儿超声心动图：与DC胎儿相比，无并发症MCDA胎儿心胸比（CTR）较高（0.555 vs. 0.539；GEE p = 0.051），右心室缩短分数（RVFS）较低（31.91% vs. 35.59%；GEE p = 0.093），三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）较低（6.56 vs. 6.91 mm；GEE p = 0.092），三尖瓣反流（TR）更常见（19.1% vs. 9.2%；优势比（OR）2.33，95%置信区间（CI）0.77–7.03；GEE p = 0.134），但均未达统计学显著。MCDA胎儿主动脉和肺动脉绝对直径较低，仅肺动脉直径在FDR校正后仍显著；按估计胎儿体重（EFW）标准化后差异消失。右心室每搏量（RVSV）绝对值较低，标准化后无显著组间差异。总体在考虑胎儿大小、妊娠内聚类和多重检验后，胎儿心脏结构或功能无稳健差异。
新生儿超声心动图：MCDA双胎室间隔舒张末期厚度（IVSd）Z评分较高（估计均值0.834 vs. 0.212；均差0.622，95% CI 0.079–1.165；GEE p = 0.025），室间隔e′/a′较高（0.024 vs. ?0.510；均差0.534，95% CI 0.069–0.998；GEE p = 0.024），左心室e′/a′ Z评分较高（0.306 vs. ?0.334；均差0.640，95% CI 0.007–1.273；GEE p = 0.048）。但这些差异在FDR校正后均不显著（三者FDR校正 p = 0.118）。其他新生儿超声心动图参数在FDR校正后无显著组间差异。
脐血心脏生物标志物：116/144例胎儿有hs-cTnI和NT-proBNP数据，114/144例有H-FABP数据。有生物标志物数据者出生孕龄较高。MCDA双胎hs-cTnI几何均值显著高于DC（21.83 vs. 12.29 pg/mL；几何均值比1.78，95% CI 1.12–2.82；p = 0.015），FDR校正后仍显著（FDR校正 p = 0.027）。NT-proBNP也较高（1327.6 vs. 887.6 pg/mL；几何均值比1.50，95% CI 1.07–2.09；p = 0.018；FDR校正 p = 0.027）。H-FABP无组间差异（4.24 vs. 3.97 pg/mL；几何均值比1.07，95% CI 0.76–1.50；p = 0.705；FDR校正 p = 0.705）。hs-CRP在115/118份样本中低于定量下限，未进行推断分析。调整出生孕龄后，hs-cTnI关联幅度相对稳定（几何均值比1.697，95% CI 1.004–2.868；p = 0.048），但FDR校正后不显著（校正 p = 0.116）；NT-proBNP关联减弱（几何均值比1.312，95% CI 0.971–1.773；p = 0.077；FDR校正 p = 0.116）。
心脏生物标志物与胎儿超声心动图参数及绒毛膜性交互作用：在考虑妊娠内聚类的GEE分析中，hs-cTnI或NT-proBNP与CTR、TAPSE、RVFS和TR总体无显著关联，FDR校正后仍不显著。交互分析显示，hs-cTnI与TR存在显著交互（交互作用 p < 0.001），FDR校正后仍显著（校正 p < 0.004）。在MCDA双胎中，TR与较高hs-cTnI浓度相关，而DC双胎未见此模式；但DC仅有5例TR。NT-proBNP与CTR和TR的交互名义显著（交互作用 p = 0.030和0.026），但FDR校正后均不显著（校正 p = 0.060）。TAPSE或RVFS未见绒毛膜性效应修饰。调整出生孕龄后，NT-proBNP的CTR-绒毛膜性交互减弱，TR-绒毛膜性交互在FDR校正后不显著；hs-cTnI的TR-绒毛膜性交互几乎不变（β = ?0.736，95% CI ?1.147至?0.325；p < 0.001；FDR校正 p < 0.004）。
讨论总结
研究人员指出，无并发症MCDA双胎脐血hs-cTnI和NT-proBNP高于DC双胎，而常规胎儿和早期新生儿超声心动图参数在考虑妊娠内聚类和多重检验后无稳健差异，提示生化心肌应激可在无明显超声异常时被检出。胎儿期MCDA较高CTR趋势未达显著；与既往以单胎为对照的研究比较需谨慎。右心室收缩功能参数较低趋势和TR更常见可能提示与单绒毛膜性相关的细微右心室适应，但无统计学显著性需谨慎解释。早期新生儿期IVSd和TDI e′/a′ Z评分较高，但FDR校正后不显著；胎儿到新生儿过渡的血流动力学变化可能影响负荷依赖指标。生物标志物分析支持心肌受累：NT-proBNP反映心室壁应力，hs-cTnI反映心肌损伤，H-FABP为早期心肌损伤标志物，hs-CRP为非特异性炎症标志物；TTTS中标志物升高已有报道。本研究中脐血标志物按绒毛膜性显示较一致模式，但调整出生孕龄后hs-cTnI相对稳定而NT-proBNP减弱。TR-hs-cTnI交互最稳健，提示TR可能与MCDA胎儿更高心肌应激相关，但机制不能确定。总体上，研究未提供明显心功能障碍或重构证据。优势包括前瞻性设计、胎儿和早期新生儿功能超声与脐血标志物整合、聚焦无并发症MC妊娠并使用DC双胎作对照。局限包括未进行正式样本量计算、样本相对较小、胎儿超声仅单时间点、未对绒毛膜性设盲、未评估观察者间重复性、脐血标志物未覆盖全队列、产后随访仅至生命早期。
结论翻译
总之，无并发症MCDA双胎从胎儿期到早期新生儿期显示总体保留的心脏表型，与DC双胎相比仅有细微超声心动图差异。较高的脐血hs-cTnI和NT-proBNP浓度提示单绒毛膜性可能仍与亚临床心肌应激相关，可能与其独特血流动力学环境有关，且未被常规超声心动图评估完全反映，尽管出生孕龄可能部分促成这些差异。这些发现的临床意义和长期心血管影响仍有待确定。
