社会时差与青少年神经行为问题的性别特异性关联：皮质醇的修饰作用——基于上海青少年队列研究

《Nature and Science of Sleep》：The Modifying Role of Cortisol in the Sex-Specific Associations of Social Jetlag with Neurobehavioral Problems Among Adolescents: The Shanghai Adolescent Cohort Study

　　

目的：社会时差与不良心理健康结局相关，然而在青少年人群中尚缺乏纵向证据。这种关联背后的神经内分泌机制，尤其是皮质醇的修饰作用和性别差异，仍未得到阐明。 患者与方法：数据来源于上海青少年队列研究（2017–2021年），涉及从六年级至九年级随访调查的609名学生。采用青少年自评量表评估神经行为症状水平。通过结构化问卷评估社会时差。采用液相色谱-串联质谱法测量指甲样本中的皮质醇水平。通过潜类别混合模型识别出两种不同的社会时差轨迹（持续低水平和相对高水平的社会时差轨迹）。研究人员采用负二项广义线性模型，分析在低和高皮质醇水平下社会时差轨迹与青少年神经行为问题之间的纵向关联。 结果：在拥有完整四年随访数据的418名中学生中，38.52%经历了高水平社会时差（至少1小时）轨迹。调整相关混杂因素后，高水平社会时差轨迹的女性学生与神经行为问题增加显著相关（与低水平轨迹相比，在社会问题、注意力问题、攻击性问题、外化问题和总问题领域，IRR：1.482–1.547，P-值<0.05；P性别交互-值<0.2），尤其在基线高皮质醇水平的女孩中更为明显（与基线低皮质醇水平的女孩相比，在内化问题、外化问题、总问题、注意力问题、躯体主诉、攻击性行为和社会问题领域：IRR：4.418–15.997，P-值<0.05，P高/低皮质醇交互-值<0.2）。然而，无论基线皮质醇水平如何，在男性青少年中均未检测到社会时差轨迹与神经行为症状之间的显著关联，在基线低皮质醇水平的女性青少年中也未发现显著关联（P-值>0.05）。 结论：持续性高社会时差水平与神经行为问题之间的关联在基线皮质醇水平较高的青春期女孩中最为显著，这一模式若经重复验证，可为靶向预防提供指导。

一、研究背景与问题

在现代社会中，人类的活动-休息周期和睡眠模式受到外在的社会时间框架（如制度化的学习安排、数字娱乐消费）与内在的生物钟节律过程之间的辩证互动影响。工作和休息日之间睡眠时间的错位被称为“社会时差”，它反映了社会时间表与昼夜节律之间的失调。已有横断面研究发现，高水平社会时差与青少年的焦虑、抑郁、失眠及学业表现受损显著相关，且独立于睡眠时长。然而，关于社会时差对青少年神经行为发展的纵向影响证据仍然不足。此外，皮质醇作为一种关键的应激激素，可能通过与昼夜节律系统的相互作用调节神经内分泌通路。已有研究表明社会时差可导致皮质醇节律紊乱，表现为夜间分泌过多或日间峰值延迟等异常分泌模式，这种紊乱可能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，进而与神经行为表现的变化密切相关。指甲皮质醇作为反映过去数月累积皮质醇水平的稳定生物标志物，不受昼夜波动或日常变化的影响。鉴于青春期皮质醇分泌调节和HPA轴成熟存在性别特异性差异，且现有研究未能充分控制家庭和学校因素等关键混杂变量，因此有必要通过全面的多变量调整，精确量化社会时差与青少年神经行为发育之间的纵向关联，特别关注其中的性别差异及皮质醇的修饰作用。为此，研究人员利用上海青少年队列四年纵向数据，旨在探索社会时差与青少年神经行为症状之间的性别特异性纵向关联，以及皮质醇在这些关联中的潜在修饰作用。

二、研究方法概述

本研究基于上海青少年队列研究（2017–2021年），采用分层随机抽样从上海市六所中学招募609名学生，从六年级至九年级进行纵向随访。研究人员使用结构式问卷调查收集工作日和周末的就寝时间和起床时间，计算睡眠中点差值定义社会时差水平，并根据标准划分为低水平（<1小时）和高水平（≥1小时）。神经行为表现采用青少年自评量表进行评估，涵盖八个经验性综合征分量表和两个宽频带量表。在六年级入学基线时采集学生指甲样本，采用液相色谱-串联质谱法测量指甲皮质醇水平。研究人员运用潜类别混合模型识别出两种社会时差轨迹，并通过负二项广义线性模型分析社会时差轨迹与神经行为问题之间的纵向关联，同时实施性别分层分析和交互效应检验。

三、研究结果

1. 人口学特征与基线神经行为症状比较

在418名完成四年随访的学生中（51.67%为女生），38.52%处于高水平社会时差轨迹。两组学生在基线特征上无显著差异，且男女学生在社会时差轨迹分布比例上也无显著差异。在六年级基线时，高低水平社会时差轨迹组学生的神经行为症状水平无显著差异。

2. 社会时差轨迹与神经行为发展的总体及性别特异性分析

未经调整时，高水平社会时差轨迹与神经行为问题无显著关联，但部分领域呈现正相关趋势。调整混杂因素后，总体样本中两组间差异不显著。然而，性别特异性分析显示，在女生中，高水平社会时差轨迹与社会问题、攻击性问题、外化问题、注意力问题和总问题的风险增加显著相关；而在男生中未观察到显著关联。即使在额外调整每日睡眠时长和学校类型后，上述性别差异仍保持不变。

3. 皮质醇分层下的社会时差轨迹与神经行为问题关联分析

基线皮质醇水平修饰了社会时差轨迹与神经行为问题之间的关联，尤其在女生中更为突出。在高基线皮质醇水平的学生中，高水平社会时差轨迹与内化问题和躯体主诉的风险增加显著相关。在青春期女生中，高基线皮质醇水平者表现出更强的关联，包括总问题、内化问题、外化问题、躯体主诉、攻击性行为、社会问题和注意力问题等多个领域；而低基线皮质醇水平的女生未发现显著关联。在男生中，无论基线皮质醇水平如何，均未观察到显著关联。三重交互分析进一步证实，性别和基线皮质醇水平共同调节了社会时差轨迹与青少年神经行为问题之间的联系。

四、讨论与结论

本研究首次报告高水平社会时差与青少年神经行为问题增加相关，尤其在高基线皮质醇水平的女孩中最为显著。研究人员认为，社会时差诱导的昼夜节律紊乱可能导致时钟基因振荡器功能失调，引起前额叶皮层功能障碍和大脑奖赏回路活性增强，从而使青少年对冲动行为和寻求奖励行为更加敏感，可能诱发社交、攻击性和外化问题领域的神经行为问题。同时，长期暴露于高水平糖皮质激素可增加杏仁核中促肾上腺皮质激素释放激素的表达、HPA轴和交感神经系统活性，而HPA轴功能亢进会损害糖皮质激素负反馈调节。青春期女孩中HPA轴活性更高，雌二醇可增强HPA轴活性而睾酮则发挥抑制作用，这些因素可能部分解释了女孩中更显著的关联。社会时差还可能引发非生理性的皮质醇适应，损害HPA轴功能、降低应激韧性并上调炎症标志物，从而共同促进神经行为失调。本研究存在样本量较小、未测量性激素、社会时差依赖自我报告、神经行为评估方法单一等局限性，结果有待更大规模纵向队列研究的验证。

研究结论：本研究为理解社会时差轨迹与青少年神经行为问题之间的纵向关联提供了重要见解，提示应提倡一周内保持一致的作息时间以促进心理健康，尤其是在易感人群（高基线皮质醇水平的女孩）中。这些发现有助于指导学校和家长为青少年制定一致的每周作息安排，并为青少年睡眠管理相关的公共卫生政策制定和优化提供实证支持。