神经保护与临床干预中的脑年龄逆转：脑龄预测差值（brain-PAD）作为可修饰生物标志物的系统评价

《Ageing Research Reviews》：Turning back the ageing clock? Brain age in neuroprotective and clinical interventions

　　

脑龄预测差值（brain-PAD）可捕捉衰老与疾病过程中与年龄相关的神经影像学变异。生活方式与心血管代谢危险因素与大脑表现衰老相关。运动干预提供了最明确的干预信号，但现有证据仍属初步。基线brain-PAD可能有助于预后判断、受试者富集及疗效监测。脑年龄的临床转化需要标准化及纵向验证。 1. 引言 实足年龄（chronological age）是功能衰退、慢性疾病、神经退行性疾病及死亡的最强不可修饰危险因素之一。然而，相同实足年龄的个体在健康结局上常表现出显著异质性，这反映了实足年龄与生物学年龄（biological age）之间的差异。生物学年龄反映衰老的潜在生理与分子过程，可能为功能储备与疾病风险提供更具信息量的指标。在各类新兴生物学年龄预测指标中，基于神经影像的“脑年龄”（brain age）作为全生命周期脑健康的潜在生物标志物日益受到关注。脑年龄通常通过训练机器学习模型，基于健康个体的磁共振成像（MRI）数据预测实足年龄，再将模型应用于新受试者以估计其预测脑年龄。预测脑年龄与实足年龄之差（即预测脑年龄?实足年龄），又称脑年龄差值（brain age delta）、脑年龄差距（brain age gap）或脑预测年龄差值（brain-PAD），可捕捉偏离预期脑衰老模式的程度。为保持一致，本文统一使用brain-PAD术语。brain-PAD为正值提示特定年龄下脑老化程度超出预期，负值则可能反映相对韧性或代偿因素。该框架提供了直观且个体化的脑健康度量，将复杂神经影像数据转化为单一指标。 除概念吸引力外，脑年龄模型还为刻画健康与临床人群中脑衰老异质性提供了通用定量框架。brain-PAD升高与认知表现较差、生理失调程度更高及死亡风险升高相关，并与神经退行性疾病及神经精神疾病相关联，其中轻度认知障碍、阿尔茨海默病、精神分裂症谱系、双相障碍及抑郁症的证据尤为一致。此外，糖尿病、高血压、肥胖、吸烟、饮酒及血糖升高等心血管代谢危险因素及生活方式相关暴露也与大脑表现衰老相关。这些发现提示brain-PAD可能反映全生命周期的累积生物学与环境风险。与此同时，该领域已进入方法论与转化研究的快速成熟阶段。大规模全生命周期数据集与系统性基准测试研究加深了对站点协调、样本量及年龄范围如何影响模型性能与泛化能力的理解。近期对公开脑年龄流程的比较进一步阐明了现有模型在诊断与预后应用中的优势与局限。干预研究亦开始探讨brain-PAD是否可在个体层面被修饰。一项12个月随机临床试验报告有氧运动后结构MRI相关brain-PAD降低；一项多发性硬化症随机髓鞘再生试验的探索性分析发现，贝沙罗汀（bexarotene）治疗6个月与安慰剂相比脑年龄降低。相反，一项针对老年人的18个月冥想干预未检测到显著纵向效应，尽管长期冥想专家表现出更年轻的脑年龄。既往综述已总结脑年龄估计的发展、其与健康及疾病的关联及潜在临床应用。在此基础上，本综述旨在更新生活方式与临床干预的证据，并审视解释干预相关脑年龄指标变化所需的条件。核心问题是：干预能否修饰脑年龄指标，以及观察到的变化对神经保护与治疗反应有何指示意义。 2. 脑年龄估计：概念与方法学基础 脑年龄指标为模型衍生而非直接观察所得，其数值依赖于多种方法学选择，包括成像模态、特征表示、模型架构、训练样本构成、站点协调及事后偏倚校正。近期基准测试研究进一步表明，模型评估应超越预测精度（通常以平均绝对误差（MAE）概括），纳入稳健性、可重复性、未知站点泛化能力及纵向一致性。这些议题在纵向与干预研究中尤为重要，因为扫描仪效应、头部运动及年龄偏倚可能扭曲个体内变化估计，除非明确处理信度与校准问题。 2.1 脑年龄与brain-PAD的操作性解释 脑年龄应被理解为基于神经影像数据对个体表观年龄的模型衍生估计，而非直接观察到的生物学属性。它反映个体神经影像特征与参考样本习得年龄相关模式的接近程度。brain-PAD应被解释为偏离模型定义参考轨迹的汇总度量，而非生物学衰老的直接或机制特异性检测。其数值取决于参考样本与建模流程，包括训练数据的年龄分布与健康状况、成像模态、预处理选择、特征表示及预测算法。此外，原始brain-PAD可能因众所周知的均值回归效应而与实足年龄保持相关，除非采用适当校正，否则可能使下游关联分析产生偏倚并混淆组间差异或个体内变化的解释。 2.2 神经影像输入与特征表示 多数脑年龄模型基于3D T1加权MRI开发，因其广泛可用、跨队列相对标准化，并对皮层厚度、皮层表面积、皮层下体积及脑室扩大等年龄相关变异敏感。弥散MRI与静息态功能MRI可提供大体形态学测量无法完全捕捉的互补信息。弥散衍生指标捕捉白质微结构，静息态功能MRI捕捉大规模网络组织与功能连接。多模态比较中，灰质形态学与白质微结构通常优于功能连接。特征表示是另一重要设计决策，输入可为感兴趣区（ROI）汇总、体素级强度或形态学图谱、基于表面的测量、纤维束弥散特征或功能连接矩阵，各具维度、可解释性与计算负担的权衡。 2.3 建模策略与模型评估 脑年龄建模策略已从基于手工形态学特征的传统回归发展为直接从最小处理或原始图像学习的深度学习框架。早期基于核方法的工作确立了从全脑T1加权MRI估计年龄的可行性，通常采用维度约简后接相关向量机（RVM）回归。后续研究扩展至支持向量回归（SVR）、高斯过程回归（GPR）及核岭回归（KRR）。体素级灰质表示通常优于分区级汇总。传统机器学习模型仍具高度相关性，正则化线性模型在多个数据集上表现与更复杂的非线性及集成方法相当。深度学习通过减少对手工特征的依赖并实现端到端预测扩展了该领域。大规模预训练模型如DeepBrainNet展示了在多样数据集上训练并应用于成人全生命周期的能力。新兴集成与不确定性感知架构在广泛生命周期样本上实现了交叉验证MAE低于3年，同时支持预测置信度的显式量化。 2.4 协调、年龄偏倚校正与纵向信度 2.4.1 协调 预测年龄不仅对生物学变异敏感，也对非生物学异质性敏感，包括扫描仪厂商、场强、头线圈类型、采集协议、预处理选择及站点特定队列构成。协调应被视为设计优先事项而非纯粹的事后调整。多中心与干预导向研究的核心目标不仅是降低站点间变异，还要在防止扫描仪或协议差异充当预测捷径的同时保留有生物学意义的年龄相关信号。 2.4.2 年龄偏倚校正的操作方法 脑年龄模型常高估年轻个体年龄、低估年长个体年龄，部分反映预测趋向训练样本平均年龄的均值回归倾向。一种方法通过在训练样本中将原始brain-PAD对实足年龄回归来估计年龄相关预测偏倚，将拟合偏移量Offset = α × Ω + β应用于测试样本个体以校正预测脑年龄，校正脑年龄减去实足年龄即得校正brain-PAD。不同校正方法可产生不同brain-PAD数值，使跨研究比较复杂化。校正不应假定能消除所有年龄相关偏倚，样本水平校正后仍可能残留年龄特异性偏倚。 2.4.3 个体间年龄差异与纵向解释 基于横断面数据训练的脑年龄模型学习的是个体间年龄差异而非同一体内变化。纵向评估应检验预测脑年龄变化是否追踪扫描间经过时间。若预测脑年龄增幅小于经过的实足时间，原始brain-PAD即下降，这种下降本身并不证明治疗效应。干预研究应同时考察干预组与对照组的轨迹，评估组间变化差异，而非单独解释组内下降为治疗效应。测量信度需单独评估，头部运动对脑年龄估计的影响因算法而异。 3. 健康与疾病中与脑年龄及brain-PAD相关的因素 3.1 健康衰老与规范性变异 即使在神经学健康成人中，脑衰老也非均匀一致。相同实足年龄个体可表现出显著不同的表观脑年龄，提示规范性衰老涉及大量个体间变异。更大brain-PAD与社区成人较差的身体与认知表现、更大的生理负担及全因死亡风险升高相关。但解释需谨慎：单次横断面扫描的brain-PAD正值并不必然意味着个体将持续以快于同龄人的速度衰老，而可能反映更早时期累积的较稳定基线差异。 3.2 风险与保护因素 遗传贡献已在双生子研究与全基因组关联研究中得到报告。行为暴露方面，吸烟与较低体力活动与更高brain-PAD的关联最为可重复，饮酒在某些队列中涉及但支持较弱。心血管代谢负担是非临床相关因素中最清晰者，糖尿病、高血压、肥胖均与更高brain-PAD相关，糖尿病效应最大。 3.3 临床疾病 brain-PAD升高已在主要神经与精神疾病中报告。阿尔茨海默病与轻度认知障碍证据最清晰，基线brain-PAD对未来从认知正常向轻度认知障碍转化的关联强于其他三种MRI衍生标志物。帕金森病中认知表型与进展亚型重要。多发性硬化症一致显示大脑表现衰老，brain-PAD追踪临床进展并预测未来残疾累积。精神疾病方面，精神分裂症谱系效应最大，心境障碍较小但可检测。 4. 靶向brain-PAD的生活方式与行为干预 4.1 体力活动与运动 运动是少数已出现brain-PAD随机对照试验（RCT）直接证据的领域之一。一项12个月RCT将130名26–58岁健康成人随机分配至中高强度有氧运动或常规护理，运动组brain-PAD降幅更大。FIT4BRAIN试验亚样本中，多组分体力活动组较主动对照组brain-PAD降幅更大，基线心肺适能较低者效应更大。但并非所有运动试验均显示可测量变化，一项485名认知正常老年人的试验未发现组间brain-PAD差异，尽管体适能、体成分与睡眠时间改善，brain-PAD变化与体脂百分比及内脏脂肪组织变化相关而非体适能。 4.2 认知训练与丰富 认知训练能否修饰脑年龄指标仍不确定，且解释取决于估计脑年龄所用成像模态。两项小型RCT显示记忆训练与区域皮层厚度增加相关，空间导航训练维持海马体积。近期一项124名认知正常老年人的两站点主动对照随机试验中，10周自适应计算机化认知训练改善认知并与尾状核体积及选定白质束完整性的相对保留相关。这些发现表明认知训练可修饰或保留选定的年龄敏感结构特征，但未证明全脑重构或brain-PAD降低。 4.3 饮食与营养干预 地中海饮食、MIND饮食及Omega-3补充剂等饮食干预对认知与脑结构影响的研究结果不一。目前尚无RCT直接检验饮食干预对brain-PAD的影响。观察性研究提示健康饮食模式可能与较年轻的脑年龄相关，但证据仍属初步。 4.4 睡眠干预 睡眠与脑年龄的关系尚不明确。部分观察性研究未发现睡眠与brain-PAD的显著关联，而睡眠干预对脑年龄指标的直接影响证据极为有限。 4.5 正念、冥想与身心方法 一项18个月冥想干预未检测到显著纵向效应，尽管长期冥想专家表现出更年轻的脑年龄。横断面证据提示冥想练习可能与较年轻的脑年龄相关，但干预性证据不足。 4.6 多领域干预项目 多领域干预结合运动、认知训练、营养与血管风险因素管理，在认知结局方面显示一定前景，但针对brain-PAD的直接证据仍然有限。 5. 药物、神经调控及其他临床干预 5.1 药物干预 一项多发性硬化症随机髓鞘再生试验的探索性分析发现，贝沙罗汀治疗6个月与安慰剂相比脑年龄降低。其他药物干预对brain-PAD的影响证据有限。 5.2 神经调控 经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）等神经调控技术对brain-PAD的影响尚缺乏充分证据。 5.3 其他临床干预 针对心血管代谢危险因素（如降压、降糖、减重）的干预可能间接影响brain-PAD，但直接证据有限。 6. 讨论与结论 本综述的核心问题是干预能否修饰脑年龄指标，以及观察到的变化对神经保护与治疗反应有何指示意义。现有证据表明，运动提供了最明确的干预信号，但整体证据仍属初步。brain-PAD作为干预结局的临床转化需要标准化与纵向验证。基线brain-PAD可能支持预后判断、受试者富集与疗效监测，但需进一步研究确定其作为干预结局的有效性。未来研究应优先采用协调的脑年龄流程、重复测量设计，并明确处理年龄偏倚与纵向信度问题。

论文解读：脑年龄作为神经保护与临床干预的可修饰生物标志物——系统评价与转化前景

一、研究背景与问题

实足年龄是功能衰退、慢性疾病、神经退行性疾病及死亡的最强不可修饰危险因素之一，但相同实足年龄个体在健康结局上常表现出显著异质性，这促使研究者区分实足年龄与生物学年龄。生物学年龄反映衰老的潜在生理与分子过程，可能为功能储备与疾病风险提供更具信息量的指标。在各类生物学年龄预测指标中，基于神经影像的脑年龄作为全生命周期脑健康的潜在生物标志物日益受到关注。脑年龄通常通过训练机器学习模型基于健康个体的MRI数据预测实足年龄，预测脑年龄与实足年龄之差即brain-PAD可捕捉偏离预期脑衰老模式的程度。brain-PAD为正值提示脑老化加速，负值反映相对韧性。

尽管脑年龄在概念上具有吸引力，且已有大量观察性研究将其与认知表现、死亡风险、神经退行性疾病及精神疾病相关联，但关键问题在于：干预能否修饰脑年龄指标，以及观察到的变化对神经保护与治疗反应有何指示意义。既往综述多聚焦于预测方法或特定疾病，缺乏对生活方式与临床干预证据的系统整合，也未充分审视干预相关脑年龄指标变化解释所需的方法学要求。因此，本综述旨在更新生活方式与临床干预的证据，并检验解释治疗相关脑年龄指标变化所需的条件。

二、研究内容与主要结论

研究人员系统回顾了脑年龄估计的概念与方法学基础，包括成像模态、特征表示、建模策略、协调、年龄偏倚校正及纵向信度等关键议题；总结了健康衰老与疾病中与brain-PAD相关的因素；整合了生活方式与行为干预（运动、认知训练、饮食、睡眠、身心方法、多领域项目）及药物、神经调控与其他临床干预的证据；并考虑了基线brain-PAD在受试者分层与队列富集中的作用及重复评估对治疗监测的支持。

主要结论包括：运动提供了最明确的干预信号，一项12个月RCT报告有氧运动组brain-PAD降幅更大，FIT4BRAIN试验亚样本亦显示体力活动组较主动对照组brain-PAD降幅更大，但并非所有运动试验均显示可测量变化；认知训练可修饰或保留选定的年龄敏感结构特征，但未证明brain-PAD降低；冥想干预未检测到显著纵向效应；多发性硬化症试验中贝沙罗汀治疗与脑年龄降低相关。总体而言，干预能否修饰brain-PAD的证据仍属初步，脑年龄的临床转化需要标准化与纵向验证。该综述发表于《Ageing Research Reviews》，为脑年龄作为干预结局的临床转化提供了系统性框架。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于MRI的脑年龄预测建模，包括传统机器学习（RVM、SVR、GPR、KRR、正则化线性模型、树模型）与深度学习（CNN、大规模预训练网络、集成与不确定性感知架构）；多模态神经影像输入（T1加权结构MRI、弥散MRI、静息态功能MRI）；年龄偏倚校正方法（基于训练样本回归的偏移量校正）；站点协调与模型评估框架（外部泛化、重测信度、纵向一致性）；系统评价方法整合观察性研究与干预试验证据。样本队列来源包括UK Biobank、ADNI、PPMI、Cam-CAN、IXI、HCP、ENIGMA等公开数据集及多中心临床队列。

四、研究结果

脑年龄估计的概念与方法学基础：脑年龄为模型衍生估计而非直接观察属性，brain-PAD应解释为偏离模型定义参考轨迹的汇总度量。模型评估应超越MAE，纳入稳健性、可重复性、未知站点泛化能力及纵向一致性。体素级灰质表示通常优于分区级汇总，正则化线性模型表现与更复杂方法相当。协调应作为设计优先事项，年龄偏倚校正不应假定消除所有偏倚，纵向解释需区分个体间差异与个体内变化。

健康与疾病中与brain-PAD相关的因素：健康衰老存在大量个体间变异，更大brain-PAD与较差认知表现及死亡风险相关。遗传贡献已确认，吸烟与较低体力活动关联最可重复，心血管代谢负担（糖尿病、高血压、肥胖）是清晰的相关因素。临床疾病中，阿尔茨海默病与轻度认知障碍证据最清晰，基线brain-PAD预测未来转化；帕金森病中认知表型与进展亚型重要；多发性硬化症中brain-PAD追踪进展并预测残疾累积；精神分裂症谱系效应最大，心境障碍较小但可检测。

生活方式与行为干预：运动提供了最明确的干预信号，但证据仍属初步且结果不一。认知训练可修饰区域结构特征但未证明brain-PAD降低。饮食、睡眠、身心方法及多领域项目的直接证据有限。

药物、神经调控及其他临床干预：贝沙罗汀治疗与多发性硬化症脑年龄降低相关，其他药物及神经调控证据有限。

五、讨论与结论

讨论部分强调，brain-PAD作为干预结局的临床转化需满足多项要求：模型评估应区分预测精度与生物标志物效用；干预研究应同时考察干预组与对照组轨迹，评估组间变化差异而非单独解释组内下降；应报告校正方法、校正系数估计数据及跨治疗组与访视的应用方式；应检验校正后是否残留年龄依赖。基线brain-PAD可能支持预后判断、受试者富集与疗效监测，但需进一步研究确定其作为干预结局的有效性。未来研究应优先采用协调的脑年龄流程、重复测量设计，并明确处理年龄偏倚与纵向信度问题。结论为：现有证据表明运动提供了最明确的干预信号，但整体证据仍属初步；脑年龄的临床转化需要标准化与纵向验证；基线brain-PAD可能支持预后、富集与监测，但需更多研究确认其临床效用。